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謝芳　姚瀅　顧炎　朱科明　鄧小明

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院麻醉學部（謝芳、姚瑩、朱科明、鄧小明）；200433 上海，第二軍醫(yī)大學免疫教研室（顧炎）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells， AEC）及肺毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫導致的急性低氧性呼吸功能不全。肺泡上皮是急性肺損傷發(fā)病和康復機制所涉及的重要結(jié)構(gòu)，AEC分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型AEC覆蓋80%肺泡表面積，用于氣體交換；Ⅱ型AEC覆蓋5%肺泡表面積，主要功能是分泌肺泡表面活性物質(zhì)和調(diào)節(jié)上皮液的平衡。AEC在ARDS中對維護肺血屏障的完整性和受損屏障的修復有著關(guān)鍵的作用，有效的肺泡上皮修復對ARDS患者的恢復至關(guān)重要，未來的ARDS治療策略可能是加速損傷肺上皮的修復過程。因此我們對AEC在ARDS中的作用進行綜述。

1.1　吸收肺泡蛋白液，抑制肺泡水腫

AEC通透性增加是ARDS的病理生理特征，從而導致肺水腫，損害氣體交換，引起呼吸衰竭。有研究表明游離血紅蛋白能誘導上皮屏障的通透性增加，加重氣道炎癥反應(yīng)，破壞肺泡毛細血管屏障 。肺泡內(nèi)液體清除的方式主要有兩種：被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運。有研究證實主動轉(zhuǎn)運是肺泡內(nèi)液體清除的最主要方式，肺泡上皮的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主要是上皮細胞鈉通道（epithelial cell sodium channel， ENaC）、Na -K -ATP酶和水通道組成 。ENaC對Na 具有高度選擇性，在把Na 轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)的同時吸收Cl-和水。ENaC由α、β、γ亞基組成，α-ENaC是肺泡清除液體必不可少的 。ENaC存在于AEC，其中Ⅰ型AEC的ENaC是Ⅱ型AEC的3倍 。

Na -K -ATP酶是一種主要分布于Ⅱ型AEC外側(cè)基底膜的ATP酶，但Ⅰ型AEC中該酶的轉(zhuǎn)運功能是Ⅱ型AEC的3倍 。糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑、醛固酮、兒茶酚胺及生長激素能夠使Na -K -ATP酶的功能上調(diào)，從而促進肺泡蛋白液的吸收，加快肺泡液體清除，抑制肺泡水腫。水通道蛋白（aquaporin， AQP）分布于AEC，具有雙向轉(zhuǎn)運特性，轉(zhuǎn)運方向由細胞內(nèi)外濃度梯度決定，其功能是維持細胞內(nèi)外水平衡 。脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）導致的肺損傷模型研究表明AQP1及AQP5表達下調(diào) ，關(guān)于AQP在生理病理情況下肺泡內(nèi)的液體清除機制及其調(diào)控作用尚未闡明，而關(guān)于肺泡上皮通過ENaC在肺泡內(nèi)液體清除作用的調(diào)控因素見圖1。

1.2　促炎-抗炎

促炎-抗炎失衡是引起ARDS的主要原因。在炎癥反應(yīng)中，促炎因子、抗炎因子、趨化因子和黏附分子等參與了ARDS的致病過程。NF-κB是一種重要的促炎癥轉(zhuǎn)錄因子，介導上調(diào)多種促炎癥細胞因子和趨化因子，如TNF、IL-6、IL-8、IL-1家族。研究發(fā)現(xiàn)Src激酶信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄活化子（Src kinase/signal transducer and activator of transcription， Src/STAT）信號轉(zhuǎn)導通路在LPS致輕型ARDS中具有促進NF-κB產(chǎn)生與釋放的作用，而Src/STAT信號通路是否是NF-κB的上游通路還有待進一步研究 。此外，IL-1α和高遷移率族蛋白1（high mobilitygroup protein B1， HMGB1）誘導AEC產(chǎn)生促炎因子，同時HGMB1是損傷相關(guān)分子模式識別的一種炎癥介質(zhì)，通過Toll樣受體（Toll-like receptor， TLR）4/MyD88依賴的信號激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38通路，從而誘導肺部炎癥反應(yīng) 。

近幾年的研究熱點分子IL-36γ屬于IL-1細胞因子家族，表達于皮膚、肺上皮細胞和腸組織。IL-36γ是一種促炎性細胞因子，主要通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPKs）和NF-κB信號轉(zhuǎn)導途徑在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用 。IL-36分為IL-36α、IL-36β和 IL-36γ，可激活NF-κB和MAPKs，如p38和JNK，促進炎癥反應(yīng) 。最近有研究證明，兩個關(guān)鍵的炎癥相關(guān)性介質(zhì)IL-8和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor， TGF）-β?lián)p害肺泡內(nèi)液體的清除 。TGF-β是一種多功能蛋白質(zhì)，可以影響上皮細胞的生長、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，其信號傳遞可以通過SMAD信號通路 。超炎癥反應(yīng)和輕炎癥反應(yīng)的平衡控制將作為治療膿毒癥的新治療模式 。AEC在促炎-抗炎中可能具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。

1.3　促凝與抗凝

ARDS時，促凝與抗凝的失衡導致沉積物阻塞肺泡腔，引起肺組織纖維化，最終嚴重影響肺氣體交換。由組織因子促發(fā)的外源性凝血途徑在局部凝血級聯(lián)反應(yīng)中具有重要作用。炎癥刺激能使Ⅱ型AEC釋放一種能上調(diào)組織因子的促凝血活性微粒 ，而p38介導AEC產(chǎn)生凝血微粒，抑制p38介導的促凝物質(zhì)微粒子生成，是一個先前未確認的抗肝纖維化藥物的作用機制 。上皮細胞凋亡在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，S蛋白是一種循環(huán)抗凝物，抑制肺上皮細胞凋亡 。此外AEC還可以產(chǎn)生組織因子途徑抑制劑、凝血酶素等抗凝物質(zhì)。

ARDS時，炎癥、上皮細胞破壞、凝血機制異常等促使AEC死亡。AEC死亡的方式包括凋亡和壞死。關(guān)于這兩種細胞死亡方式在ARDS中的作用機制還未闡明，有研究表明蘇氨酸蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2是調(diào)節(jié)細胞存活和死亡的主要信號通路 。有研究發(fā)現(xiàn)IL-36誘導細胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的轉(zhuǎn)錄依賴caspase-1，而非caspase-3/7的激活，當出現(xiàn)IL-36 時可能意味著病毒感染、細胞死亡 。這一研究提示了IL-36可能參與了細胞的死亡或者凋亡過程。凋亡早期表現(xiàn)為死亡受體家族的激活或線粒體的直接損傷，目前已被證實的肺內(nèi)死亡受體及配體復合物有：凋亡相關(guān)因子（factor-related apoptosis， Fas）/Fas配體（Fas ligand， FasL）、TNF/TNF受體、TGF/TGF受體、LPS/TLR4，其激活引起caspases的活化。

總之通過Fas和TGF-β誘導的細胞死亡依賴于caspase-8。有研究證實Fas/FasL在ARDS的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在早期階段引起凋亡及激活炎癥，同時在肺修復過程中也具有重要的作用 。AEC的凋亡將嚴重損害上皮屏障功能，進而嚴重影響氣體交換。凋亡通路抑制劑可以提高ARDS患者的存活率，目前關(guān)于AEC凋亡通路的機制尚未闡明，促進中性粒細胞的凋亡和肺泡上皮的抗凋亡有可能是治療ARDS的潛在途徑。ARDS初期，修復肺泡上皮完整性對于恢復上皮細胞的正常功能及減輕肺水腫十分重要，肺泡Ⅰ型上皮細胞比肺泡Ⅱ型上皮細胞更容易受損，肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌表面活性物質(zhì)減少肺表面張力，是Ⅰ型上皮細胞的前體,此外肺泡Ⅱ型上皮細胞是肺內(nèi)的干細胞，具有自我更新能力 。近日有研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞生長因子能夠修復細胞間的連接作用，并修復肺血管內(nèi)皮細胞的通透性 。而microRNAs可以針對特定的分子調(diào)控炎癥通路及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和肺上皮的修復 。

AEC表達多種模式識別受體，包括TLR、RIG樣受體和NOD樣受體，其在AEC激活宿主固有免疫反應(yīng)中可能扮演不同的角色，而激活AEC免疫應(yīng)答的具體信號通路還不明確。尋求阻斷固有免疫反應(yīng)中肺部特異性細胞的凋亡策略，而不是阻斷肺部所有細胞的凋亡可能是未來臨床治療ARDS的有效方法。近日有研究證實，C-末端的α1抗胰蛋白酶肽是膿毒癥免疫調(diào)控功能的生物標志物 。此外研究發(fā)現(xiàn)，顆粒蛋白前體在膿毒癥急性肺損傷宿主防御反應(yīng)中有著關(guān)鍵的作用 。緊密連接蛋白（Caudins）是上皮細胞緊密連接中關(guān)鍵的整合蛋白調(diào)節(jié)器，對于維持肺泡上皮屏障完整性具有重要作用，ARDS早期，有效維持Claudins在肺上皮細胞的穩(wěn)定對阻斷ARDS的進展有良好的預防作用 。Claudins3和Claudins18高表達于AEC，形成致密的互鎖結(jié)構(gòu)，使AEC間緊密連接。

Claudins18在宿主固有免疫防御中有著非常重要的作用 。Claudins3和Claudins4的減少會增加AEC肺泡毛細血管通透性、抑制肺泡內(nèi)的液體清除 。AEC的免疫調(diào)控是否影響肺泡內(nèi)液體清除尚不清楚。肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（pulmonary surfactant associated protein， SP）-A和SP-D高表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞，可能參與宿主免疫反應(yīng)，SP-D可反映肺泡壁的通透性，免疫印跡檢測肺表面活性蛋白的表達，可反映肺泡Ⅱ型上皮細胞的功能 。目前研究表明，間充質(zhì)干細胞被細胞因子趨化遷移至炎癥部位后，通過旁分泌TGF和一氧化氮等可溶性因子與T細胞相互作用，抑制細胞因子的生成和自然殺傷細胞增殖，調(diào)節(jié)肺泡上皮損傷后的免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能 。關(guān)于間充質(zhì)干細胞是否直接參與AEC的損傷修復以及介導AEC的免疫調(diào)控機制尚未闡明。

ARDS的發(fā)病機制錯綜復雜，致病環(huán)節(jié)眾多，目前沒有特異的治療方法，病死率為30%~50%。臨床迫切需要一個基于ARDS基礎(chǔ)機制的靶向治療。AEC的損傷程度對ARDS發(fā)生、發(fā)展及恢復有重要意義，也是評估臨床預后的重要指標。目前對AEC損傷、修復及凋亡如何直接和間接影響ARDS的確切機制和AEC免疫調(diào)控機制仍不是十分清楚，需要進一步深入進行體內(nèi)外研究。AEC凋亡和免疫調(diào)節(jié)參與了ARDS的發(fā)生與發(fā)展，因此以抗凋亡和主動調(diào)控宿主免疫反應(yīng)為導向，從分子免疫水平和細胞水平尋求治療ARDS的干預靶點，可能是臨床治療ARDS的新希望。