文獻(xiàn)來源: Mayo Clin Proc. 2019 Jan;94(1):155-165
以克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）為代表的炎癥性腸?。↖BD），是一種引起胃腸道炎癥的慢性疾病，已經(jīng)給導(dǎo)致醫(yī)療系統(tǒng)的帶來了重大負(fù)擔(dān)和成本。
在美國，約有160萬IBD患者，其中CD患者78.5萬人，UC患者91萬人。西方發(fā)達(dá)國家的患病率整體較高，歐洲有多達(dá)200萬人患有這類疾病。
值得注意的是，在進(jìn)入21世紀(jì)之后，新的流行病學(xué)研究表明，南美洲、亞洲、非洲和東歐的發(fā)展中國家，IBD發(fā)病率一直在上升。
在之前不常見的人群中，IBD流行病學(xué)模式的變化再次引發(fā)了IBD發(fā)病機(jī)制的思考：環(huán)境因素在這類慢性炎癥性疾病中的重要作用。
世界各地特定人群的IBD患病率增加表明，遺傳因素在IBD發(fā)展中扮演重要角色。新的流行病學(xué)趨勢(shì)也表明，環(huán)境因素在CD和UC的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。這種變化可能是發(fā)展中國家工業(yè)化發(fā)展帶來的結(jié)果。
大多數(shù)環(huán)境誘因，可通過對(duì)人體微生物組的影響來介導(dǎo)IBD發(fā)病機(jī)制。
然而，微生物組改變?nèi)绻麜?huì)導(dǎo)致異常和持續(xù)的炎癥，其中重要的一環(huán)是腸腔和黏膜屏障的完整性的破壞。
最后，由于免疫系統(tǒng)的異常激活，導(dǎo)致在臨床實(shí)踐中看到的疾病表現(xiàn)。
免疫系統(tǒng)的異常激活，取決于腸黏膜中存在的效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的平衡被打破。有證據(jù)顯示，IBD患者群體中免疫系統(tǒng)的平衡是失調(diào)的。
總結(jié)一下，環(huán)境影響人體微生物組的變化，與基因遺傳易感性發(fā)生相互作用，由于腸黏膜屏障的破壞最終導(dǎo)致了不恰當(dāng)?shù)拿庖呒せ睢Ｓ谑窃贗BD患者中觀察到了臨床和內(nèi)鏡下的炎性病變。
在本文中，我們將一起從免疫學(xué)的角度，梳理遺傳、環(huán)境、腸道屏障和免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致IBD的發(fā)病機(jī)制。
一、遺傳因素：個(gè)體易感性
很早之前已經(jīng)觀察到，IBD存在家族聚集的現(xiàn)象，但CD中的可遺傳性似乎比UC更強(qiáng)。數(shù)據(jù)顯示CD患者中同卵雙胞胎的患病一致率為30％至58％，而UC患者中僅為為10％至15％。
此外，數(shù)據(jù)顯示IBD患者一級(jí)親屬的疾病發(fā)展相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，比普通人群高5倍。
早發(fā)性的IBD患者，通常具有IBD家族史和嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)。通過對(duì)這類患者的研究，有助于鑒定可能導(dǎo)致腸道炎癥的罕見遺傳變異和分子信號(hào)通路。
例如，研究顯示影響X連鎖凋亡抑制（XIAP）基因的罕見突變，會(huì)影響這個(gè)基因的調(diào)節(jié)功能，從而導(dǎo)致15個(gè)月大的男嬰患上難治性早發(fā)IBD。
XIAP基因是核酸結(jié)合寡聚化蛋白2（NOD2）的正向正調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)其在IBD患者中功能受損。
此外，還發(fā)現(xiàn)早發(fā)性IBD患者中，白細(xì)胞介素（IL）10受體（IL10RA）的基因區(qū)域常存在突變，這類患者表現(xiàn)出很強(qiáng)的遺傳性，同時(shí)有很嚴(yán)重的穿透性疾病表現(xiàn)。
然而，兒童期發(fā)病的IBD患者僅占所有IBD患者的10％至25％，并且并非所有病例都與這些特定的遺傳異常相關(guān)，這表明IBD可能是復(fù)雜的多基因疾病。
迄今為止，大多數(shù)與IBD遺傳相關(guān)的信息，都是通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）獲得的。
GWAS的概念基礎(chǔ)，是像IBD這樣的復(fù)雜遺傳疾病是多基因影響的，由多種常見的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致。
結(jié)合GWAS研究數(shù)據(jù)的Meta分析，已經(jīng)鑒定了與IBD相關(guān)的201個(gè)基因座（loci）。其中有41個(gè)CD特異性基因座和30個(gè)UC特異性基因座。這些基因座的存在，可能導(dǎo)致不同患者的臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)病變差異。
但是，在201個(gè)基因座中約137個(gè)（68％），是與CD和UC共同相關(guān)的，表明IBD可能具有共同或者重合的炎癥途徑。
此外，一些基因還同時(shí)涉及IBD與原發(fā)性免疫缺陷疾病，與循環(huán)T細(xì)胞或特定T細(xì)胞亞群（例如輔助T細(xì)胞17 [Th17] 或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 [Tregs] ）的水平降低相關(guān)。
這再次印證了腸黏膜中的調(diào)節(jié)T細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞之間的不平衡，是IBD發(fā)病機(jī)制中的顯著特征
鑒定與IBD有關(guān)的基因和遺傳基因座，是了解與腸道炎癥發(fā)生機(jī)制至關(guān)重要的一環(huán)，可以了解疾病相關(guān)的生物學(xué)途徑。
IBD特異性基因座涉及的生物過程，包括：黏膜屏障功能、上皮恢復(fù)、微生物防御、固有免疫調(diào)節(jié)、氧自由基生成、自噬、獲得性免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和與細(xì)胞代謝。
舉個(gè)例子，最早發(fā)現(xiàn)與IBD相關(guān)的基因NOD2，具有識(shí)別肽聚糖產(chǎn)物胞壁酰二肽的功能，可以調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答。這一分子功能的鑒定，揭示了黏膜腸上皮屏障在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用。
NOD2基因突變，以及其他如自噬相關(guān)的ATG16L1基因多態(tài)性，也表明自噬是IBD中的重要致病機(jī)制。
需要強(qiáng)調(diào)的是，高達(dá)80％至90％GWAS研究鑒定的基因座，僅限于通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)發(fā)揮其致病作用的非編碼變異，而非直接的基因編碼序列突變。
最近的研究集中在可以廣泛調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小分子，例如表觀遺傳標(biāo)記、微小RNA和非編碼RNA。這些都通過不同途徑與IBD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。
二、環(huán)境因素：微生物的作用
盡管有上述遺傳學(xué)研究進(jìn)展，但僅解釋了約25％的IBD遺傳性。
發(fā)展中國家工業(yè)化后的IBD的新流行病學(xué)趨勢(shì)表明，環(huán)境因素可能在促進(jìn)遺傳易感個(gè)體的腸道炎癥方面發(fā)揮重要作用。
吸煙是IBD患者中研究最多的因素之一。臨床上已發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)CD患者有害，但對(duì)UC患者有潛在的保護(hù)作用。
有不同的科學(xué)假說解釋上述發(fā)現(xiàn)，包括自噬的損傷，吸煙對(duì)免疫細(xì)胞和產(chǎn)生粘液細(xì)胞的直接毒性，以及誘導(dǎo)人體微生物組的變化。
據(jù)報(bào)道，富含飽和脂肪酸和加工肉類的飲食，會(huì)增加IBD的風(fēng)險(xiǎn)。相反，已發(fā)現(xiàn)高纖維飲食可使CD的風(fēng)險(xiǎn)降低40％。結(jié)腸細(xì)菌將膳食纖維代謝成具有抗炎特性的輕鏈脂肪酸，可以解釋這種保護(hù)作用。
使用藥物（尤其是抗生素）也與IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種關(guān)聯(lián)通常是由于在生命早期階段使用抗生素后導(dǎo)致腸道微生物組的變化，而這一階段微生物在塑造免疫細(xì)胞發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。
除了抗生素之外，非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥和他汀類藥物，使CD和UC風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。
早期生活事件，例如：分娩方式、母乳喂養(yǎng)、接觸寵物和感染（“衛(wèi)生假說”）也是與IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素，這主要是由于腸道微生物群的組成受到影響。
長期以來，腸道微生物組被認(rèn)為可以建立外部環(huán)境與腸黏膜之間的聯(lián)系。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者中由于微生物的多樣性減少導(dǎo)致的菌群失調(diào)。
這種腸道微生物組成的異常，究竟是腸道炎癥的原因還是后果，或著兩者都是，目前尚未確定。
與健康個(gè)體相比，觀察到IBD患者腸腔內(nèi)具有抗炎能力的細(xì)菌減少，而具有炎性能力的細(xì)菌增加。最常見的變化包括Firmicutes的減少和Proteobacteria和Bacteroidetes的增加。
據(jù)報(bào)道，IBD患者中產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的細(xì)菌（例如Faecalibacterium prausnitzii）的數(shù)量減少，會(huì)影響調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tregs）的分化和擴(kuò)增，以及影響腸上皮細(xì)胞的生長。
有趣的是，已發(fā)現(xiàn)F praunitzii菌種腸道定植的減少，會(huì)影響手術(shù)后回腸CD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和UC的臨床緩解。
相反，Proteobacteria（最著名的是大腸桿菌）的增加具有粘附腸上皮的能力，會(huì)影響腸道通透性，改變微生物群的多樣性和組成，并通過調(diào)節(jié)炎性基因的表達(dá)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。
此外，還觀察到IBD患者中粘液溶解細(xì)菌的數(shù)量似乎增加，因此導(dǎo)致這些患者中黏膜相關(guān)細(xì)菌的存在更多。
最后，在IBD患者中脫硫弧菌等硫酸鹽還原細(xì)菌的數(shù)量也在增加，導(dǎo)致硫酸氫鹽的產(chǎn)生，會(huì)破壞腸黏膜上皮屏障，導(dǎo)致黏膜炎癥激活。
未完待續(xù)......
敬請(qǐng)期待：炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制(下): 腸道屏障和免疫應(yīng)答
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