對于合并癥很少的年輕成人，非苯二氮卓類BZRA可作為入睡困難型失眠的一線選擇，但前提是患者沒有BZRA的主要禁忌證(例如，阿片類物質(zhì)使用、物質(zhì)使用障礙)，并且能夠依從針對次日晨間殘留效應(yīng)的預(yù)防措施。應(yīng)個體化選擇具體的藥物和制劑，考慮因素包括藥動學(xué)、患者意愿和成本/處方集限制。
睡眠維持困難型或混合型失眠患者——對于以睡眠維持困難為主(即，半夜醒來＞30分鐘，比預(yù)期時間提前＞30分鐘醒來)或混合癥狀(入睡困難且睡眠維持困難)的患者，可以選擇作用持續(xù)時間較長的藥物：非苯二氮卓類BZRA(但扎來普隆除外) 、DORA或小劑量多塞平(僅用于睡眠維持) 。對于僅有睡眠維持問題的患者，可以選擇半夜使用某些非苯二氮卓類BZRA(扎來普隆、唑吡坦)，尤其適用于不需要或不希望每晚睡前用藥者。應(yīng)個體化選擇藥物，例如：
1.如需避免BZRA的副作用和風(fēng)險，可以選擇DORA和小劑量多塞平，其藥動學(xué)特點適宜，足以覆蓋整個晚上 。以批準(zhǔn)的小劑量多塞平治療失眠是安全的初始選擇。雖然不是特別強效，但基于其抗組胺作用，對部分患者還是有效的。
2.根據(jù)合并癥，部分患者可以用其他具有鎮(zhèn)靜副作用的藥物來維持睡眠，如曲唑酮，加巴噴丁可能也有用；然而，超適應(yīng)證使用必須謹(jǐn)慎，因為這些藥治療睡眠障礙的風(fēng)險-獲益比可能與其適應(yīng)證有很大不同。
3.DORA治療睡眠維持型失眠的效力可能與BZRA相似，而且因為沒有呼吸抑制的風(fēng)險，安全性會略好。但某些患者可能會因費用問題而無法使用該藥。
4.對于很少有重大合并癥的年輕成人，非苯二氮卓類BZRA也可作為治療睡眠維持型失眠的一線選擇，但前提是患者沒有BZRA的主要禁忌證(例如，阿片類物質(zhì)使用、物質(zhì)使用障礙)，并且能夠依從針對次日晨間殘留效應(yīng)的防范措施。
對于焦慮控制不佳的患者，具有抗焦慮作用且半衰期中等的苯二氮卓類藥物(如勞拉西泮)通常優(yōu)于非苯二氮卓類BZRA。
特殊人群
1.老年人和認(rèn)知功能障礙者——老年人發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險增加，并且由于肝臟代謝減慢，可能出現(xiàn)血藥濃度升高，作用時間延長。這類人群特別容易出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能障礙、譫妄和平衡問題。在老年人中觀察到與苯二氮卓類及非苯二氮卓類BZRA相關(guān)的跌倒風(fēng)險增加，并伴有嚴(yán)重后果，包括創(chuàng)傷性腦損傷、髖部骨折及其他骨折。考慮到不良反應(yīng)的風(fēng)險，所有BZRA都不適用于老年人。
因此，一致認(rèn)為BZRA不應(yīng)用于治療老年人失眠。在剩下的選項中，應(yīng)參考上文的考慮因素個體化選擇用藥。除苯二氮卓類和非苯二氮卓類BZRA外，其他獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療失眠的藥物都已在老年失眠患者和輕至中度癡呆所致認(rèn)知功能障礙成人中進(jìn)行了療效和安全性評估。
與Beers標(biāo)準(zhǔn)一致，非苯二氮卓類BZRA通常不應(yīng)作為老年人的一線藥物，但在仔細(xì)評估利弊后，某些老年人可能適合小劑量用藥。藥物說明書中列出了老年人的推薦用法用量；大多數(shù)藥物都應(yīng)使用最低劑量。
在老年人中超適應(yīng)證用藥需要格外小心。治療失眠的抗抑郁藥(如曲唑酮)可能會對老年人產(chǎn)生意料之外的后果，例如降壓作用，從而增加跌倒風(fēng)險。具有抗膽堿能活性的非處方抗組胺藥可能會引起老年患者出現(xiàn)意識模糊和其他不良反應(yīng)。
2.肝功能障礙——所有獲批準(zhǔn)治療失眠的藥物都經(jīng)肝臟代謝。每種藥物的處方指南不同，各有標(biāo)記的重點。通常，有輕至中度肝功能障礙者可能需要降低劑量，而重度肝功能障礙可能需要更低的劑量或避免用藥。美國FDA批準(zhǔn)的失眠治療藥物的推薦劑量用藥均不會導(dǎo)致肝損傷。
3.腎功能障礙——獲批的失眠治療藥物的藥動學(xué)受腎功能障礙的影響較小，無需調(diào)整劑量。
在一項關(guān)于接受持續(xù)不臥床腹膜透析的睡眠障礙患者的回顧性隊列研究中，未發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠藥的使用與全因死亡率之間存在關(guān)聯(lián)。
4.肺部疾病——美國FDA批準(zhǔn)的藥物在推薦劑量下治療失眠幾乎不會引起呼吸抑制；但建議對呼吸功能受損的患者謹(jǐn)慎用藥。苯二氮卓類藥物與阿片類物質(zhì)同時使用時，引起致死性呼吸抑制的風(fēng)險最大。同時使用加巴噴丁或普瑞巴林的患者以及有未治療的中至重度阻塞性或中樞性睡眠呼吸暫停的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
5.物質(zhì)使用障礙——所有BZRA和DORA都是Ⅳ類管制物質(zhì)(濫用風(fēng)險相對較低，依賴風(fēng)險有限)。雷美替胺和小劑量多塞平?jīng)]有濫用風(fēng)險。是否應(yīng)開具失眠治療藥物以及選擇何種藥物，還受到物質(zhì)使用類型以及是當(dāng)前使用還是很久之前使用的影響。
6.住院患者——急性睡眠障礙在醫(yī)院中很常見。疾病相關(guān)應(yīng)激、環(huán)境因素(如光線、噪音)、評估和治療計劃安排以及藥物副作用都可能影響睡眠質(zhì)量。
在考慮使用睡眠促進(jìn)藥物時，必須更加謹(jǐn)慎，以避免疾病特異性因素影響藥效學(xué)和藥動學(xué)而導(dǎo)致不良反應(yīng)，以及可能由藥物相互作用引起的不良反應(yīng)。應(yīng)特別關(guān)注藥物對認(rèn)知、平衡和血壓的影響。
7.作息不規(guī)律者——許多輪班工作者無法獲得充足睡眠，同時無法在工作時保持最佳警覺性。短效催眠藥可以幫助人們在夜班之間的白天睡得更多。夜間使用褪黑素可能有助于在換班后更快地重新適應(yīng)夜間睡眠。褪黑素有時也用于夜班工人的白天睡眠。
處方和監(jiān)測
共同的警示和注意事項—— 獲批治療失眠的藥物都有以下常見副作用風(fēng)險：
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制作用——包括警覺性受損、運動不協(xié)調(diào)和次日晨間殘留障礙。BZRA的風(fēng)險通常最高，DORA的風(fēng)險居中，小劑量多塞平和雷美替胺的風(fēng)險最低。此外，苯二氮卓類藥物是呼吸抑制劑，可加重通氣不足和阻塞性睡眠呼吸暫停。
當(dāng)失眠治療藥物與其他CNS抑制藥物或酒精聯(lián)用時，風(fēng)險會增加。由于呼吸抑制風(fēng)險，我們不會給使用阿片類藥物的失眠患者開具苯二氮卓類催眠藥。此外，在開具了苯二氮卓類藥物治療睡眠障礙的年輕成人中，近期開具過阿片類藥物處方是過量用藥風(fēng)險增加的標(biāo)志。阿片類用藥患者并不嚴(yán)格禁用非苯二氮卓類BZRA，但也需謹(jǐn)慎，通常應(yīng)避免作為一線藥物，因為其與阿片類藥物聯(lián)用時，也會增加過量用藥的風(fēng)險。在這種情況下，DORA、多塞平和雷美替胺是更安全的初始選擇 。
2.異常的思維和行為變化——鎮(zhèn)靜藥物相關(guān)的行為和認(rèn)知副作用包括怪異行為、幻覺、躁動和遺忘。
3.復(fù)雜睡眠相關(guān)行為——例如睡行，在未完全清醒時開車、打電話、進(jìn)食和發(fā)生性行為。所有失眠治療藥物均報告過這些事件，但唑吡坦、扎來普隆、艾司佐匹克隆和三唑侖似乎比其他藥物更常見這些事件。
復(fù)雜睡眠相關(guān)行為的發(fā)生率和危險因素尚不明確，即使是對于非苯二氮卓類藥物。在不同研究中，與非苯二氮卓類催眠藥相關(guān)的各種嚴(yán)重程度睡眠相關(guān)行為的發(fā)生率波動較大，從3%到25%不等，較高的發(fā)生率主要與超推薦劑量用藥相關(guān)。雖然事件大多不嚴(yán)重，但有少量因意外用藥過量、機動車輛碰撞和溺水等事件引起傷害甚至死亡的案例。大劑量用藥可能是復(fù)雜睡眠相關(guān)行為的危險因素，然而至少有一項研究顯示，大劑量用藥會對年輕成人造成風(fēng)險，但對老年人則不會。
3.抑郁和自殺意念加重的風(fēng)險——在美國，獲批的失眠治療藥物都帶有針對抑郁患者自殺風(fēng)險的警示。失眠與自殺風(fēng)險增加相關(guān)，抑郁可能是主要介導(dǎo)因素。然而，失眠已被證明是自殺的獨立危險因素。因此，所有失眠患者都應(yīng)接受自殺意念和自殺行為評估。
在對合并抑郁的患者開具催眠藥之前，應(yīng)評估有無自殺意念，如發(fā)現(xiàn)存在則應(yīng)密切監(jiān)測。有限的數(shù)據(jù)表明，對合并失眠和抑郁的患者使用BZRA治療失眠不會加劇自殺意念，甚至可能減輕重度失眠的抑郁患者的自殺意念。
2017年一篇系統(tǒng)評價分析了幾項回顧性和前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)自殺意念/行為與使用催眠藥之間存在正相關(guān)，但分析認(rèn)為這些研究均未充分校正可能與失眠相關(guān)的抑郁或其他精神障礙。其他研究表明，在某些情況下，治療抑郁癥患者的失眠可以加快抑郁癥的康復(fù)；在其他情況下，即便不一定影響抑郁癥的嚴(yán)重程度，也至少可以改善失眠和次日的功能。
危險因素尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。一項保險理賠數(shù)據(jù)庫研究納入350,000余例接受失眠藥物治療的患者，曲唑酮(＜200mg)的自殺企圖校正風(fēng)險相比唑吡坦高出61%。該研究還發(fā)現(xiàn)，與使用處方劑量催眠藥物不超過30日的患者相比，持續(xù)使用超過120日的患者自殺企圖風(fēng)險更低。另一項關(guān)于使用唑吡坦的抑郁癥失眠患者的保險索賠數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)，在即將開具唑吡坦前自殺企圖的相對風(fēng)險增加，但隨后下降，說明該藥并未增加自殺風(fēng)險。
安全處方實踐——藥物不應(yīng)是治療失眠的唯一方法。推薦將CBT-I作為慢性失眠的一線治療。應(yīng)采用整體綜合方法治療失眠，除藥物外還包括健康的睡眠習(xí)慣、充足的睡眠機會、相關(guān)合并癥的治療，另外還應(yīng)采用CBT-I。
雖然尚未經(jīng)正式研究或驗證，但安全處方實踐可能有助于降低失眠治療藥物的常見風(fēng)險，包括以下內(nèi)容 ：
1.開具最低有效劑量
2.切勿超過最大推薦劑量
3.處方續(xù)藥前需確定有繼續(xù)用藥需求、用藥有效且耐受良好
4.切勿與酒精或其他鎮(zhèn)靜劑(包括阿片類藥物)同時使用
5.對老年人和肝腎功能不全患者用藥時應(yīng)更加謹(jǐn)慎
6.對合并抑郁的患者開處方前應(yīng)評估自殺意念，如果存在，在治療失眠期間應(yīng)密切監(jiān)測
7.指導(dǎo)患者根據(jù)期望的入睡時間來選擇恰當(dāng)?shù)挠盟帟r間
8.告知患者關(guān)于藥物半衰期和預(yù)期的作用持續(xù)時間
9.如果按照計劃的就寢時間和起床時間，睡眠時長太短而無法完成藥物消除，建議不要用藥
10.與患者討論次日警覺性、記憶力、協(xié)調(diào)性和駕駛能力受損的風(fēng)險
11.討論復(fù)雜睡眠相關(guān)行為的風(fēng)險，如睡行、進(jìn)食和駕駛
12.安排定期隨訪，以評估療效、副作用、非藥物治療選擇，并評估持續(xù)用藥需求
初始劑量和調(diào)整——大多數(shù)獲批的失眠治療藥物至少有兩種劑量可選，通常對老年人的推薦起始劑量較低，而唑吡坦是對女性的推薦起始劑量較低。在大多數(shù)情況下，應(yīng)從最低劑量開始治療，以評估耐受性，之后僅在必要時謹(jǐn)慎地加量至更高劑量以提高療效。很少會考慮使用超出處方指南的劑量。
同一個人的藥物代謝速度和促睡眠作用持續(xù)時間可發(fā)生相當(dāng)大的變化。一般會根據(jù)適應(yīng)證(入睡困難型 vs 睡眠維持困難型失眠)用藥；但為了盡可能平衡療效與不良?xì)埩粜?yīng)，可能需要調(diào)整用藥和用量。
應(yīng)根據(jù)個人情況選擇每日用藥還是間歇性用藥，且可以改變方案。對非常苦于失眠的患者，我們可能會建議在開始的1-2周內(nèi)每晚用藥，評估療效后再行調(diào)整。程度較輕的患者可按需用藥，最多每日1次；知道有藥可用會使人安心，并建立對非藥物治療的信心。
療效評估——必須定期監(jiān)測抗失眠藥物的效果和安全性。通常推薦在初始用藥的幾周內(nèi)進(jìn)行臨床隨訪或電話隨訪，以評估有效性、用藥方式和不良反應(yīng)。患者應(yīng)能夠迅速聯(lián)系處方醫(yī)生以報告不良事件。
之后的就診頻率可以根據(jù)患者的副作用風(fēng)險、藥物調(diào)整和持續(xù)用藥需求來個性化安排。在因失眠癥狀按計劃開藥或續(xù)藥時，必須回顧近期配發(fā)的其他計劃藥物(如阿片類藥物)和鎮(zhèn)靜藥物。
療效不充分——失眠的治療藥物可能需要逐步調(diào)整劑量或更換以達(dá)到最佳效果?？梢愿鼡Q同類藥物或作用機制不同的藥物，具體取決于治療無效的原因。
同類藥物間的更換主要是非苯二氮卓類BZRA，通常是出于藥動學(xué)(半衰期)原因，應(yīng)根據(jù)患者的治療反應(yīng)選擇藥物的作用持續(xù)時間。更換不同作用機制的藥物通常是因為療效不足或副作用問題。
通過有針對性地提問和查看睡眠日記可發(fā)現(xiàn)以下一個或多個可解決的問題：
1.藥物劑量可能過低或使用不當(dāng)(過早或過晚)。
2.藥物作用持續(xù)時間可能不適用于特定的睡眠問題，可能持續(xù)時間不夠長，也可能太長并產(chǎn)生日間鎮(zhèn)靜作用。調(diào)整作用持續(xù)時間的方法包括改變給藥劑量/給藥時間，或者更換為不同半衰期的藥物。
3.日間鎮(zhèn)靜(如果不過度)可能在用藥第1周內(nèi)改善。不過，一定要提醒患者不要在最初幾次用藥后的早上開車，直到他們能夠評估藥物的副作用。
療程——抗失眠藥物的療程應(yīng)個體化制定。大多數(shù)安慰劑對照研究僅提供了相對短期用藥時安全性和療效的直接數(shù)據(jù)。藥物療程應(yīng)足以改善癥狀并建立起對非藥物治療的信心，但又要避免療程過長，以免發(fā)生不必要的風(fēng)險和副作用。
大多數(shù)患者的失眠癥狀在用藥幾周后便可很好地控制，但部分患者可能需要更長的療程。有慢性合并癥所致睡眠障礙的患者尤其如此。長期用藥需持續(xù)監(jiān)測療效和副作用?？梢远ㄆ趪L試評估降低劑量和/或停藥的效果。
停藥——患者在突然停藥后數(shù)日可能出現(xiàn)失眠反彈(與開始用藥前的基線相比睡眠更差)，最常見的是停用BZRA類催眠藥后。根據(jù)具體的藥物和劑量，用數(shù)日到數(shù)周逐漸減?？梢詼p少反彈效應(yīng)。需注意，停藥時患者可能會恢復(fù)基線失眠癥狀。停用美國FDA批準(zhǔn)的藥物(推薦劑量)時，不太可能出現(xiàn)新發(fā)戒斷癥狀(如癲癇發(fā)作)。
越來越多的證據(jù)支持CBT-I可以促進(jìn)長期抗失眠藥物治療后停藥。
引自UpToDate
