抗PD-1/PD-L1抗體作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，對黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等疾病都有良好的臨床治療效果。但目前很多醫(yī)生對這類藥物的臨床使用并不熟悉，抗PD-1抗體的研究中還有許多問題亟待解決。本文將從其中一個(gè)方面展開探討——使用抗PD-1/PD-L1抗體后何時(shí)會(huì)起效？
基于免疫治療療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑起效時(shí)間要了解藥物何時(shí)起效，需要先了解臨床上是如何評(píng)判腫瘤免疫治療療效的。
傳統(tǒng)的腫瘤化療方法，細(xì)胞毒性藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)迅速，治療后能很快測量到腫瘤病灶的變化，因此可以根據(jù)瘤體大小的變化來衡量療效。2000年發(fā)布了實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST），用于評(píng)價(jià)傳統(tǒng)抗腫瘤治療的有效性[1]，并于2009年修訂為新的版本RECIST 1.1[2]。二者均對臨床療效進(jìn)行了分類：完全緩解（CR)、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD)和疾病進(jìn)展（PD），RECIST 1.1是RECIST的簡化與標(biāo)準(zhǔn)化。但由于RECIST 1.1亦僅以影像學(xué)變化作為評(píng)價(jià)療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，將病灶縮小判定為客觀有效，忽視了SD的潛在有效可能，也無法發(fā)現(xiàn)PD后的腫瘤客觀反應(yīng)，因此具有一定的局限性。 RECIST 1.1→irRC→irRECIST→iRECIST
與傳統(tǒng)腫瘤療法不同的是，腫瘤免疫治療針對的是改善患者的免疫系統(tǒng)，并通過免疫系統(tǒng)消滅腫瘤細(xì)胞，因此接受免疫治療的患者起效相對較慢。此外，這種新興的免疫療法，如抗PD-1抗體治療，常常會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展和新發(fā)病灶等特殊的情況[3]。對于這些新現(xiàn)象，RECIST 1.1會(huì)誤判PD-1/PD-L1抗體治療無效而放棄，從而低估藥物的活性。為了避免這種情況的發(fā)生，2009年二維免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria, irRC）[3]問世，并于2013年提出簡化版本irRECIST[4]。此外，2016年RECIST工作組提出新的判斷標(biāo)準(zhǔn)iRECIST（modified RECIST1.1 for immune based therapeutics），對新發(fā)病灶的測量進(jìn)行了新的規(guī)定，全文于2017年在the Lancet Oncology上發(fā)表[5]。相較于RECIST 1.1，irRECIST與iRECIST對PD的評(píng)判更為詳細(xì)。法國的一項(xiàng)臨床研究納入了2013年2月-2016年10月期間接受PD-1/PD-L1單抗治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，結(jié)果顯示：基于生存分析，RECIST 1.1評(píng)價(jià)低估了約11%進(jìn)展患者（PD）使用免疫治療的療效。對于RECIST 1.1評(píng)估進(jìn)展的患者，進(jìn)一步采用irRECIST和iRECIST進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，雖然irRECIST和iRECIST這兩者的評(píng)價(jià)結(jié)果存在差異（19%），但其中真正影響治療決定的不一致率僅為3.8%[6]。在2016年一項(xiàng)使用Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的多中心I b臨床試驗(yàn)中[7]，655例患者分別接受每3周2 mg/kg或每3周10 mg/kg或每2周10 mg/kg的不同劑量。治療過程中每12周進(jìn)行影像學(xué)的腫瘤測量，首次影像學(xué)PD的患者可繼續(xù)治療直至≥4周后的評(píng)估仍然證實(shí)PD。研究定義了兩種類型的假性進(jìn)展：①早期假性進(jìn)展，12周時(shí)出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加≥25%而下次評(píng)估未證實(shí)PD；②延遲假性進(jìn)展，12周后出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加≥25%而下次評(píng)估未證實(shí)PD。327例患者接受了28周以上的影像學(xué)隨訪，通過irRC評(píng)估發(fā)現(xiàn)7%（24/327）的患者產(chǎn)生了獨(dú)特的免疫相關(guān)反應(yīng)（15例早期假性進(jìn)展，9例延遲假性進(jìn)展）。由此發(fā)現(xiàn)，治療12周似乎是評(píng)價(jià)相應(yīng)療效的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)[1]，12周時(shí)RECIST 1.1和irRC均判定為非PD、RECIST判定PD而irRC判定非PD、以及兩者均判定PD患者的2年生存率分別為77. 6%、37. 5%、17. 3%[7]。因而認(rèn)為12周時(shí)應(yīng)用irRC有助于篩選PD-1 抗體治療有效的患者，減少假性進(jìn)展的誤判[1]。除黑色素瘤患者以外，在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，如果RECIST 1.1評(píng)價(jià)為PD，繼續(xù)使用nivolumab治療后仍有14%患者腫瘤縮小30%以上。與停藥的患者相比，繼續(xù)治療者生存時(shí)間進(jìn)一步延長（28.0個(gè)月對15.0個(gè)月）[8]。2019年NCCN皮膚黑色素瘤臨床實(shí)踐指南中也指出[9]，在臨床試驗(yàn)中，pembrolizumab的平均反應(yīng)時(shí)間約為3個(gè)月，反映了第一次腫瘤反應(yīng)評(píng)估的時(shí)間（12周），ipilimumab和nivolumab與之類似。我國一項(xiàng)開放性、單中心、劑量遞增I B期臨床試驗(yàn)，聯(lián)合抗PD-1抗體特瑞普利單抗和VEGFR抑制劑治療晚期黏膜型黑色素瘤患者的研究顯示，在29例未接受過化療的晚期黏膜黑色素瘤患者中（以irRECIST為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)），14例患者達(dá)到部分緩解（PR）或完全緩解（CR），平均至緩解時(shí)間（TTR）為2.1個(gè)月，起效更早[10]。在另一項(xiàng)特瑞普利單抗單藥治療晚期黑色素瘤和泌尿系統(tǒng)腫瘤患者中，平均起效時(shí)間為12周（范圍：8-65.7周）[14]。綜上，對于絕大多數(shù)實(shí)體瘤，抗PD-1抗體平均起效時(shí)間大約是2-4個(gè)月，一般用藥以后每隔6-8周進(jìn)行一次影像學(xué)檢查。
檢測不同的腫瘤標(biāo)志物也可能是評(píng)估抗PD-1抗體治療療效預(yù)測的方式之一，但尚無法確認(rèn)治療起效時(shí)間腫瘤標(biāo)志物可以對PD-1免疫治療療效的進(jìn)行預(yù)測與評(píng)估。
2019年CSCO原發(fā)性肺癌診療指南[11]對不可手術(shù)III期及IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II級(jí)推薦中指出，PD-L1表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效呈正相關(guān)。PD-L1表達(dá)可作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1單抗或PD-L1單抗）的檢測指標(biāo)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為后線治療或與含鉑兩藥方案聯(lián)合作為一線治療時(shí)，檢測PD-L1表達(dá)可能會(huì)提供有用的信息。
指南還指出，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）也可能預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，當(dāng)組織標(biāo)本不足時(shí)，利用循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進(jìn)行TMB估測是潛在可行的技術(shù)手段。Nivolumab單抗作為二線治療非小細(xì)胞肺癌的療效可以由ctDNA預(yù)測，一項(xiàng)評(píng)價(jià)使用nivolumab治療NSCLC后ctDNA水平早期應(yīng)答的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織證實(shí)的ctDNA血漿分析表明，對nivolumab治療有應(yīng)答的患者2周內(nèi)ctDNA的濃度下降較快，而無應(yīng)答的患者ctDNA的濃度持續(xù)上升。因此，在大約2周內(nèi)ctDNA的快速變化可以預(yù)測nivolumab治療的結(jié)果[12]。
這些用于PD-1抑制劑療效預(yù)判的分子標(biāo)志物，與PD-1/PD-L1通路或CTLA-4通路密切相關(guān)。除PD-L1表達(dá)水平、TMB、ctDNA外，目前研究中還使用血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平[13]和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）來進(jìn)行預(yù)判。當(dāng)血液中IL-8濃度下降超過9.2%時(shí)，藥物可能會(huì)起效。Nivolumab或pembrolizumab治療黑色素瘤的一項(xiàng)研究顯示，早期血清IL-8水平的變化（治療開始后2-4周）與患者應(yīng)答密切相關(guān)（P<0.001）。
當(dāng)然，這種腫瘤標(biāo)志物的預(yù)測結(jié)果并不是絕對可靠的，隨著對各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)由某個(gè)單一標(biāo)志物來進(jìn)行預(yù)測的結(jié)果是不全面的，未來，可能需要綜合考慮多個(gè)指標(biāo)，才能得到準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果。
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參考文獻(xiàn)
[1] 王巧紅,吳霞.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的療效評(píng)估：RECIST還是irRC.[J]中國免疫學(xué)雜志，2017, 33(6): 951-954.[2] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).[J] Eur J Cancer. 2009 Jan, 45(2): 228-47.[3] Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria.[J] Clin Cancer Res, 2009, 15(23): 7412-7420.[4] Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. 1070PADAPTATION OF THE IMMUNE RELATED RESPONSE CRITERIA: IRRECIST[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(suppl_4): iv369-iv369.[5] Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al, iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics.[J] Lancet Oncol. 2017, 18(3): e143-e152.[6] Tazdait M, Mezquita L, Lahmar J, Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria.[J] Eur J Cancer. 2018, 88: 38-47.[7] Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. [J] J Clin Oncol. 2016, 34(13): 1510–1517.[8] 2016 ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 4509. J Clin Oncol.[9] NCCN Guidelines Cutaneous Melanoma Version 2. 2019.[10] Sheng XN, Yan XQ, Chi ZH, et al. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial.[J] J Clin Oncol. 2019: doi: 10.1200/JCO.19.00210.[11] 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2019）[12] Iijima Y, Hirotsu Y, Amemiya K, et al. Very early response of circulating tumour-derived DNA in plasma predicts efficacy of nivolumab treatment in patients with non-small cell lung cancer. [J] Eur J Cancer. 2017, 86: 349-357.[13] Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Schalper KA, et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients.[J] Ann Oncol. 2017, 28(8): 1988–1995.[14] Bixia Tang , Xieqiao Yan , Xinan Sheng, et al. Safety and clinical activity with an anti-PD-1antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients. [J] Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12(7): 7.版權(quán)聲明：君實(shí)醫(yī)學(xué)平臺(tái)原創(chuàng)歸君實(shí)醫(yī)學(xué)所有，轉(zhuǎn)載請注明來源。
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