對于低位直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者的治療，目前國際上存在很多爭議。例如，治療順序應(yīng)該如何安排？肝轉(zhuǎn)移初始不可切除，應(yīng)該選擇何種治療手段？在一線化療效果不佳的條件下，下一步治療選擇？接下來我們將以病例的形式，和大家共同探討。
病例
患者 54 歲，男性，2016 年 2 月因為「腹瀉、便血」就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸外三科。腸鏡：距肛門 4～10 cm 可見環(huán) 4/5 周腫物，病理提示中分化腺癌；腹部 CT：肝實質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度灶，較大 21 mm，轉(zhuǎn)移可能性大，共 7 處病灶，可切除。盆腔 CT：符合直腸中下段癌，漿膜面模糊；直腸周圍及左側(cè)髂內(nèi)、外血管多發(fā)淋巴結(jié)，傾向轉(zhuǎn)移。
臨床分期 T3N + M1，胸部 CT 未見異常。超聲造影：肝內(nèi)多發(fā)（約 7 個）病灶，考慮 M，肝右葉可疑廓清灶，M 待除外。 CEA 10.07(ng/mL) ，基因檢測：Ras 及 Braf 未見突變。
治療 - 同步放化療
2016 年 2 月就診我院胃腸外三；2016 年 3 月 14 日至 2016 年 4 月 13 日行放療，50.6 Gy/22f；2016 年 3 月 16 日及 2016 年 4 月 6 日同步行 XELOX 化療 2 周期；2016 年 4 月 27 日腹部 CT：肝臟大小、形態(tài)未見異常，肝實質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度轉(zhuǎn)移灶較前增多增大、邊緣模糊，部分消失?，F(xiàn)較大約 26 x 22 mm，原約 23 x 20 mm，肝內(nèi)膽管及血管未見異常。CEA 15.07 ng/mL（原 10.07 ng/mL）；療效評估：PD（疾病進(jìn)展）。
圖 3 為患者行 XELOX 化療 2 周期后的腹部 CT 與初始腹部 CT 的對比圖
治療 - 轉(zhuǎn)化治療
2016 年 5 月 13 日 行 FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液化療 4 周期；2016 年 7 月 11 日復(fù)查腹盆 CT：肝臟大小、形態(tài)正常，實質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度灶較前相仿，較大約 26 x 22 mm，肝內(nèi)未見新增占位及異常強(qiáng)化灶，膽管及血管未見異常。直腸中、下段腸壁不規(guī)則增厚同前相仿，最厚處約 16 mm，強(qiáng)化較前減低，局部腸腔狹窄、外膜面模糊同前。
左側(cè)髂內(nèi)、外血管旁及直腸上動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)較前縮小，較大原約 12 x 9 mm，現(xiàn)約 8 x 4 mm。CEA 3.90 ng/mL（原 15.07 ng/mL），CA199 12.97 U/mL。療效評估：SD（疾病穩(wěn)定）。
圖 5 為患者初始腹 CT、行 XLOX 化療后的腹部 CT 及行 FOLFIRI + Cet 4C 后的腹部 CT 對比圖
超聲提示部分病灶較前增大；超聲造影：8 個病灶（原 7 個）；腹部 MRI： 患者 15 年前曾因骨折行內(nèi)固定術(shù)，此時開具證明，可行 MRI 檢查，故第一次行腹部 MRI 檢查（釓塞酸二鈉注射液）。共發(fā)現(xiàn) 16 個病灶（左肝 4 個，右肝 12 處），右肝 1 處病灶位于肝中靜脈旁，左肝 1 處病灶位于矢狀部旁，其他病灶均表淺，可局部切除。
圖 7 為患者 7 月 11 日腹盆 CT，示左側(cè)髂內(nèi)、外血管旁及直腸上動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)較前縮小
小結(jié)與下一步治療
1. 小結(jié)
肝轉(zhuǎn)移不可切除，但有局部 R0 治療的機(jī)會（切除聯(lián)合射頻）。肝內(nèi)病灶 XELOX 化療后有消失病灶，也有新發(fā)病灶，同樣，F(xiàn)OLFIRI + Cet 化療后大部分病灶縮小，也有病灶略有增大，說明該患者肝內(nèi)病灶存在異質(zhì)性。
2. 下一步治療
（１）手術(shù)聯(lián)合 RFA 治療肝轉(zhuǎn)移，然后行直腸癌根治 。
（２）二線化療為縮小 SD，繼續(xù) FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液治療，再考慮手術(shù)。
（３）更改化療方案，根據(jù)療效決定下一步治療。因該患者肝內(nèi)病灶存在異質(zhì)性，是否可升級為三藥 + 西妥昔單抗注射液？改用貝伐單抗？
（４）肝臟 HAI 治療，繼續(xù)轉(zhuǎn)化。
（５）僅切除原發(fā)灶，不考慮肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療。
（６）患者為高危復(fù)發(fā)，手術(shù)效果不佳，建議姑息化療，不考慮原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。
專家點評
「袁瑛教授浙，江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤科」
患者中老年男性，診斷低位直腸癌伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移（cT3N + M1，RAS 野生型，BRAF 野生型）。初始肝轉(zhuǎn)移評估為可切除，經(jīng)放療同步兩藥（XELOX）化療兩個周期后，肝臟病灶增多增大評價為 PD；更換化療方案為 FOLFIRI + 西妥昔單抗治療 4 個周期后肝臟評價 SD。
經(jīng)普美顯肝臟 MRI 檢查一共發(fā)現(xiàn) 16 個病灶，肝外科評估為或可切除或可射頻。經(jīng)前期治療后原發(fā)灶有退縮。這是一個在指南共識中找不到答案的患者。后續(xù)的治療目標(biāo)的設(shè)定和治療方案的選擇需要建立在對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶全面評估的基礎(chǔ)上，并綜合考慮患方的期望值和依從性。意見有以下幾點：
1. 患者對內(nèi)科治療不敏感，XELOX 進(jìn)展，F(xiàn)OLFIRI + 西妥昔單抗 SD，且異質(zhì)性很強(qiáng)，兩個不同方案治療過程中肝臟病灶的反應(yīng)均不一致，后續(xù)內(nèi)科治療進(jìn)一步縮小的幾率很小。
2. 需要進(jìn)一步完善原發(fā)灶的評估，如果結(jié)直腸外科醫(yī)生認(rèn)為原發(fā)灶能根治性切除，則對于肝轉(zhuǎn)移灶的處理可以積極一些。肝臟病灶目前經(jīng)肝外科評估仍屬于可局部處理病灶，因積極抓住這個治療的時間窗進(jìn)行手術(shù)切除或聯(lián)合射頻治療。
3. 如果原發(fā)灶無法根治性切除，該患者則只能以姑息治療為目標(biāo)，繼續(xù) FOLFIRI + 西妥昔單抗治療。
總之，這是一個全身治療效果欠佳、總體預(yù)后不良的患者，即使經(jīng)過努力做到了原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的 R0，后續(xù)再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的機(jī)會風(fēng)險均很高。
「孫凌宇教授，哈醫(yī)大四院腫瘤外科」
直腸癌肝轉(zhuǎn)移不可切除，但有局部 R0 治療的機(jī)會，全身治療后原發(fā)灶緩解而肝內(nèi)病灶存在異質(zhì)性。思考和建議如下：
1. 初始評估和治療目標(biāo)：
新版的 ESMO 指南提出「寡轉(zhuǎn)移」和「彌漫性轉(zhuǎn)移」的概念, 我認(rèn)為具有雙重意義：
（1）對腸癌肝轉(zhuǎn)移理念認(rèn)識不清的單位，應(yīng)改變腸癌肝轉(zhuǎn)移就是晚期、手術(shù)無意義的觀念，對寡轉(zhuǎn)移的患者要盡可能做到原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的 R0 切除，即便轉(zhuǎn)移灶不易切除也可以采取其他局部治療手段達(dá)到 NED 的效果，方能獲得 5 年生存率。
（2）對腸癌肝轉(zhuǎn)移治療比較先進(jìn)的中心，要避免過度的手術(shù)治療，要把技術(shù)可切除與腫瘤學(xué)可切除相結(jié)合，防止術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)。該患因體內(nèi)有鋼板初始評估不足，一度以轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)。后 MRI 檢查（釓塞酸二鈉注射液）共發(fā)現(xiàn) 16 個病灶，雖外科技術(shù)可以實現(xiàn)左半肝聯(lián)合右葉局部切除，但因經(jīng)歷兩線的化療其生物學(xué)行為不明或較差，故治療目標(biāo)暫且為「疾病控制」，繼續(xù)采取全身姑息治療。
化療方案的選擇我認(rèn)為既然不以轉(zhuǎn)化為目的，三藥聯(lián)合可以不考慮，考慮 FOLFIRI + C225 方案有效且左半結(jié)腸應(yīng)用 C225 的優(yōu)勢，該方案可以繼續(xù)應(yīng)用。對于腫瘤異質(zhì)性的問題，待 FOLFIRI 用到極致也可以把一線的 XELOX 方案重新應(yīng)用。
2. 肝轉(zhuǎn)移灶是否局部治療？
在 CELIM 研究中，肝臟初始不可切除通過轉(zhuǎn)化治療后行 R0 手術(shù)，3 年后的復(fù)發(fā)率為 92%，但是患者還是從手術(shù)中有明顯的生存獲益。甚至對于 R1 切除來說，患者也有和 R0 切除相似的獲益。研究者提出「這些 R0 的肝切除術(shù)不是治愈性手術(shù)，而是為延長患者生存的更多一線治療手段」。
該患者 RAS 及 BRAF 基因均未見突變，預(yù)后較好，我認(rèn)為可以在多線全身化療后大部分病灶消失，另有小部分病灶增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶即所謂「寡進(jìn)展」時采取射頻等局部控制手段，以減少化療藥物用量并進(jìn)一步延長生存。
3. 原發(fā)灶是否切除？
韓國和日本有研究顯示腫瘤位于直腸、腫瘤大于 5 cm 時或腸鏡無法通過腫瘤時，原發(fā)灶常出現(xiàn)并發(fā)癥并且需外科干預(yù)。一些回顧性研究表明, 對不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌切除原發(fā)灶可能會有 OS 和 DFS 獲益。而前瞻性研究 CAIRO4 和 SYNCHRONOUS 等試圖揭示轉(zhuǎn)移灶不可切除而原發(fā)灶無癥狀患者初診時行原發(fā)灶切除的意義，但結(jié)果尚未公布。
此例患者原發(fā)灶位于距肛門 4～10 cm，環(huán) 4/5 腸周，雖然目前全身治療有效，但以后出現(xiàn)梗阻的幾率仍大，是在肝臟病灶長期穩(wěn)定后行原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療，還是等到原發(fā)灶進(jìn)展出現(xiàn)癥狀時進(jìn)行減癥手術(shù)？需要具體衡量腫瘤的生物學(xué)行為、機(jī)體對手術(shù)耐受能力、直腸癌術(shù)后生活質(zhì)量的保存等多方面因素。
最后以十六個字總結(jié)此例患者的診治：「彌漫轉(zhuǎn)移，全身治療；腸肝切除，等待時機(jī)」。
「姚云峰教授，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸外三」
該患者是一例中下段直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者，初始肝臟轉(zhuǎn)移評價應(yīng)至少為潛在可切除。CT 發(fā)現(xiàn)七枚病灶，影像學(xué)表現(xiàn)七枚病灶在可切除范圍，多數(shù)分布于右肝，但轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目較多，很可能還存在其他潛在病灶，獲得 R0 切除的機(jī)會相對不大。原發(fā)病灶為直腸中下段直腸癌，伴髂內(nèi)外血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就直腸局部而言確實存在術(shù)前放化療指證。
肝臟病灶的負(fù)荷雖然不大，但處理困難，預(yù)期肝臟病灶經(jīng)過治療獲得 R0 切除的機(jī)會不大。因此，即使選擇盆腔放化療，我認(rèn)為初始階段并不是放療的好時機(jī)。對于這個患者，相對年齡較輕，治療態(tài)度應(yīng)當(dāng)相對積極。根據(jù) ESMO 指南，決定患者今后治療方向的重要指標(biāo)還是腫瘤的生物學(xué)行為，所以目前應(yīng)以全身化療為主，可以聯(lián)合靶向藥物治療。
肝轉(zhuǎn)移病灶位置相對局限于右肝，病灶較小。即使不聯(lián)合靶向也可能存在病灶消失風(fēng)險。對于目前治療的選擇，我還是認(rèn)為可以聯(lián)合藥物和靶向治療，4～6 周后評效（適當(dāng)提前評效時間），再進(jìn)行 MDT 討論。
在實際治療中 XELOX 同步放療，然后行 FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗化療 4 周期。在兩段化療周期中，腫瘤都表現(xiàn)除了異質(zhì)性，病灶有的消失，有的新發(fā)。我個人選擇下一步治療：手術(shù)切除原發(fā)病灶。誠然，目前肝臟的病灶處理更加棘手（數(shù)目較多），而原發(fā)病灶化療后獲益，腫瘤異質(zhì)性的表現(xiàn)也支持腫瘤多克隆理論。
該患者術(shù)前接受的化療療程也較長，手術(shù)應(yīng)在可控制范圍進(jìn)行。基于以上觀點，我認(rèn)為首先處理原發(fā)病灶。原發(fā)病灶切除后可繼續(xù)行化療，并觀察患者肝臟病灶對于藥物的反應(yīng)，觀察腫瘤的生物學(xué)行為。經(jīng)過 MDT 再決定下一步治療。
「王崑教授，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一」
此病例為運(yùn)行病例，直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移，由于患者既往有骨折病史，體內(nèi)有金屬，故初始基線檢查無論是原發(fā)灶還是肝轉(zhuǎn)移都未使用核磁。初始評價結(jié)果肝臟可切除，原發(fā)直腸是 T3N+，CRS 評分 3 分，所以經(jīng) MDT 討論，制定的是先行同步放化療，XELOX 聯(lián)合長程放療，由于出現(xiàn)新發(fā)病灶及部分病灶增大，評效肝轉(zhuǎn)移 PD，原發(fā)灶 SD，故更改化療方案。
RAS、RAF 野生型，故行 FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液四個療程，CT 評效縮小的 SD，直腸原發(fā)灶有效，腫瘤標(biāo)記物降至正常，本打算肝臟優(yōu)先行切除聯(lián)合射頻，二期切除原發(fā)灶。恰恰有趣的是，和原醫(yī)院確認(rèn)后，原骨折行金屬植入物，可行核磁檢查，所以行增強(qiáng)核磁檢查后，發(fā)現(xiàn)肝臟病灶與 CT 檢查差異很大，CT 發(fā)現(xiàn) 7 個病灶，核磁發(fā)現(xiàn) 16 個病灶。
目前最為困惑的是，病灶數(shù)目差別如此之大是因為兩種檢查方法造成的？還是二線化療＋靶向進(jìn)展后的結(jié)果？目前不得而知。但是總的看來，目前患者直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移不可切除，同步放化療后，肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展，二線化療 + 靶向效果不明確，但至少效果不明顯，生物學(xué)行為不好，雖有手術(shù)聯(lián)合射頻治療的可能，但是時機(jī)不好，個人不建議此時行局部治療。只有全身治療有效的情況下，局部治療才可能有意義。
原發(fā)灶目前也沒有癥狀，不需處理。剩下還有幾種方法可以嘗試：
1. 繼續(xù)原方案再做 2 個療程，然后評效，畢竟前兩次評效用的 CT 和核磁，因為方法學(xué)的問題有可能存在差異。
2. 換靶向或三藥 + 靶向，病人身體情況尚好，應(yīng)該可耐受。
3. HAI，仍有可能提高局部肝臟病灶有效率。如果這三種治療的任意一種如果對肝轉(zhuǎn)移灶有效，個人覺得此病人還有局部治療的機(jī)會，否則只能維持治療了。
本文作者來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外一微信訂閱號授權(quán)轉(zhuǎn)載。
編輯： 文千月
