前言
彌漫性膠質(zhì)瘤是指腫瘤細胞彌漫性、浸潤性生長，尤其是星型細胞瘤的主要生長方式，可導(dǎo)致腫瘤無包膜，界限不清，無法手術(shù)完整切除，易復(fù)發(fā)和惡性變等，因此 MR 圖像（T1WI、T2WI、FLAIR）僅僅看到的是腫瘤的 「 冰山一角 」，MR 圖像表現(xiàn)正常的區(qū)域其實早就存在彌漫膠質(zhì)瘤的浸潤，只有在病理切片才能看到。
P3 和 P4 為 T2WI 所顯示的彌漫膠質(zhì)瘤區(qū)域，P1 和 P2 T2WI 表現(xiàn)為正常，實際上早就存在腫瘤細胞存在于正常腦實質(zhì)中，這也是導(dǎo)致彌漫膠質(zhì)瘤切不干凈的原因。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對比
2007 年、2016 年、2021 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的對比：
1）2007 年第四版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是按照起源分類的，比如星形細胞來源的腫瘤包括：II 和 III 級星形細胞瘤、IV 級膠質(zhì)母細胞瘤、毛細胞星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤；少突膠質(zhì)細胞來源的腫瘤包括：II 和 III 級少突膠質(zhì)細胞瘤；星形和少突細胞來源的腫瘤包括：II 和 III 級少突星形細胞瘤。
2）2016 年第四版修正版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不再按照腫瘤起源分類，引入了分子病理學(xué)的概念，也就是說雖然腫瘤起源細胞不一致，但是預(yù)后可能大致相仿，拋棄了 2007 年按照起源分類的原則，分為彌漫型膠質(zhì)瘤：II 和 III 級星形細胞瘤（IDH 野生型和 IDH 突變型）、IV 級膠質(zhì)母細胞瘤（IDH 野生型和 IDH 突變型）、II 和 III 級少突膠質(zhì)細胞瘤（IDH 突變型）；其他星形細胞瘤：毛細胞星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤。
3）我們看到的是不管是 2007 還是 2016 年分類，腫瘤的種類都是繁多的，那么在 2021 第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類就簡化了，將彌漫型膠質(zhì)瘤分為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤（之前公眾號講過，可以翻閱之前的）。成人型彌漫性膠質(zhì)瘤只有 3 種：星形細胞瘤 IDH 突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤 IDH 突變和 1p/19q 共缺失、膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型。
注意：2016 版和 2021 版對比 2007 版最大的變化是：過去是將起源于星形或少突細胞腫瘤歸于一類，而新分類將所有彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤（無論是星形細胞還是少突膠質(zhì)細胞起源腫瘤）歸于一類，大大減少了腫瘤分類對形態(tài)學(xué)特征的依賴。
可以看出的是 2016 版成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分類還是比較多的，2021 年只分為 3 種
成人型彌漫膠質(zhì)瘤只有 3 種：星形細胞瘤 IDH 突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤 IDH 突變和 1p/19q 共缺失、膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型。不同類型的膠質(zhì)瘤的生存率有很大差異，低級別膠質(zhì)瘤的 5 年生存率高達 80%，而高級別膠質(zhì)瘤的 5 年生存率低于 5%。
腫瘤標記物
成人彌漫型膠質(zhì)瘤常見分子標記物：
1）異檸檬酸脫氫酶 (Isocitrate dehydrogenase，IDH)，是三羧酸循環(huán)過程重要的催化酶，分為 3 個亞型（IDH1/2/3）。腫瘤細胞中 IDH 突變會導(dǎo)致其正常功能缺失，并將 α-KG 轉(zhuǎn)化為致癌代謝物 2-羥基戊二酸 (2 HG)，2 HG 在突變的腫瘤細胞中累積，導(dǎo)致 DNA 或組蛋白過甲基化。IDH 對于成人彌漫型膠質(zhì)瘤生存的預(yù)后，預(yù)測治療的反映起到重要作用，可以通過免疫組化檢測 IDH1R132 H，-代表未突變，+代表突變
目前僅僅發(fā)現(xiàn) IDH1 和 IDH2 突變，其中以 IDH1 尤為常見（藍色柱），在 IDH1 中以 IDH1 R132 H 位點最為常見，可以看出對于之前的膠質(zhì)母細胞瘤和間變型星形細胞瘤，IDH 突變型（紅色）預(yù)后均好于 IDH 野生型 (藍色)
2）ATRX 基因一種解螺旋酶，維持 DNA 復(fù)制時染色體的穩(wěn)定性，與腦發(fā)育相關(guān)，見于 2 和 3 級 IDH 突變星形細胞瘤（71%），免疫組化的方法可以檢測，無突變-陽性表達、突變-陰性表達
無突變-陽性表達 突變-陰性表達
3）TP53：是一種抑癌基因，該基因編碼一種分子量為 53kDa 的蛋白質(zhì)，這種基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制著細胞周期的啟動，從細胞分裂初始這個蛋白就起著決定性作用
4）細胞周期依賴性激酶抑制基因（CDKN2A/B）：調(diào)節(jié)細胞周期的因子，CDNK2A/B 純合缺失進一步促進了 IDH 突變型星形細胞瘤的分級，CDNK2A/B 純合缺失的 IDH 突變型星型細胞預(yù)后更差。對于 CDKN2A/B 純合性缺失，可采用 FISH、qPCR 或原文所采用的甲基化芯片技術(shù)進行檢測
CDKN2A/B 野生 CDKN2A/B 純合缺失
CDKN2A/B 野生 CDKN2A/B 純合缺失
CDNK2A/B 純合缺失的 IDH 突變型星型細胞生存期更短
5）1p/19q 共缺失是一種染色體變異，指 1 號染色體短臂和 19 號染色體長臂同時缺失，1 號染色體短臂末端集中了高密度的與細胞生長、增殖、分化相關(guān)的基因；目前實驗室檢測方法主要有熒光原位雜交（FISH）、基于雜合性缺失分析的聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）、陣列比較基因組雜交（CGH）和二代測序（NGS）
1p/19q 共缺失
6）TERT：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是一種核糖核蛋白聚合酶；TERT 啟動子突變在多癌種中存在，可導(dǎo)致腫瘤細胞端粒酶的高表達，是原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤常見的驅(qū)動基因。TERT 啟動子單獨突變在膠質(zhì)母細胞瘤中的突變頻率約為 82%，遠高于其他類型的膠質(zhì)瘤，并且攜帶 TERT 啟動子突變的膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后相對較差
TERT 啟動子突變的膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后相對較差
7）EGFR 擴增：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR) 對于膠質(zhì)瘤的生長、惡性變起重要作用，在膠質(zhì)母細胞瘤中 EGFR 擴增率為 40%-50%，提示 EGFR 的激活可能是腫瘤細胞向膠質(zhì)母細胞瘤轉(zhuǎn)化的原因。膠質(zhì)瘤中 EGFR 擴增的生物學(xué)作用尚未闡明，但它可能在促血管的新生化作用、增強細胞的增殖能力或者抵抗細胞的死亡等方面起重要作用
A-B：膠質(zhì)母細胞瘤的組織學(xué)，彌漫浸潤生長；C：腫瘤細胞表現(xiàn)出高水平的 EGFR 擴增；D：腫瘤細胞表現(xiàn)出低水平的 EGFR 擴增；E：沒有 EGFR 擴增的腫瘤細胞
8）染色體 7+/10-: 是指伴有整個 7 號染色體的獲得和整個 10 號染色體的丟失，臨床中常用于檢測整個 7 號染色體的獲得和整個 10 號染色體的丟失技術(shù)是 FISH。+7/-10 組合特征在 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤患者具有臨床預(yù)后差的特點
9）MGMT 甲基化：O6-甲基鳥嘌呤 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT），是一種從細菌到哺乳動物體內(nèi)都存在的獨特的 DNA 修復(fù)蛋白；正常情況下，細胞內(nèi)的 MGMT 具有保護正常組織免受烷化劑的損傷，而在腫瘤組織中則表現(xiàn)為對烷化劑類化療藥物的抗藥性，因此當 MGMT 啟動子甲基化是腫瘤組織就失去了對化療藥的抗藥性，有利于藥物的作用
星形細胞瘤 IDH 突變型
星形細胞瘤 IDH 突變型：分為 WHO 2 級、WHO 3 級、WHO 4 級。組織學(xué)特點：
IDH 突變型星形細胞瘤 2 級，A：多形性腫瘤細胞組成的浸潤性膠質(zhì)腫瘤，微血管增生、壞死和有絲分裂活性不明顯；B：免疫組化染色顯示腫瘤細胞表達 IDHR132 H；C：ATRX 表達缺失；D：腫瘤細胞中 p53 免疫組化呈陽性
IDH 突變型星形細胞瘤 3 級，A：灶狀和彌漫性分化不良的星形細胞瘤，細胞密度增高，呈多形性、核異形及有核分裂象；B：免疫組化染色顯示腫瘤細胞表達 IDHR132 H；C：ATRX 表達缺失；D：Ki-67 指數(shù)增高
分子病理：CDKN2A/B 純合性缺失的 IDH 突變型星形細胞腫瘤預(yù)后最差，因此將星形細胞瘤 IDH 突變型中發(fā)現(xiàn) CDKN2A/B 純合缺失直接歸入 WHO 4 級，不管組織學(xué)是否存在壞死。腫瘤有壞死但沒有 CDKN2A/B 純合性缺失時，預(yù)后相對較好，故歸入 WHO 3 級，腫瘤既沒有壞死又沒有 CDKN2A/B 純合性缺失的病例歸入 WHO 2 級。
注意：2016 年的 IDH 突變型膠質(zhì)母細胞瘤已經(jīng)被刪除，分別歸入到 IDH 突變型星形細胞瘤 WHO 2-3 級。
(a)：入組病例基于 2016 CNS WHO 分類的生存分析。(b)：相同病例加入 CDKN2A/B 純合性缺失狀態(tài)后的生存分析，可以看出 CDKN2A/B 純合性缺失情況是 IDH 突變型星形細胞瘤最重要的預(yù)后參數(shù)
注意：2016 版所說的 IDH 野生型星形細胞瘤因為與膠質(zhì)母細胞瘤生物學(xué)行為極為相似，在 2021 版將 IDH 野生型星形細胞瘤直接歸入 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤，換句話說已經(jīng)沒有 IDH 野生型星形細胞瘤的概念了。
少突膠質(zhì)細胞 IDH 突變
少突膠質(zhì)細胞 IDH 突變伴 1p/19q 共缺失：分為 WHO 2 級、WHO 3 級。組織學(xué)特點：
少突膠質(zhì)細胞瘤 IDH 突變型和 1p/19q 共缺失，WHO2 級。A：顯示彌漫性浸潤性膠質(zhì)腫瘤，其特征是細胞核圓居中，大小一致，胞漿透亮，核分裂象無；B：免疫組化染色顯示腫瘤細胞表達 IDHR132 H；C：基因檢測顯示 1p/19q 共缺失
少突膠質(zhì)細胞瘤 IDH 突變型和 1p/19q 共缺失，WHO3 級。A：顯示一個細胞密度增加的少突膠質(zhì)細胞腫瘤，伴有明顯的腎小球樣微血管增生；B：有絲分裂活性很明顯
分子病理：IDH 突變和 1p/19q 共缺失是診斷少突膠質(zhì)細胞的必要條件，與同一病理類型的無缺失患者相比，1p/19q 聯(lián)合缺失的患者對化療有更高的敏感性和更長生存期，部分患者僅采用化療也能達到同放化療一樣的效果
文獻報道，通過常規(guī) MR 可以較好的預(yù)測 1p/19q 是否存在共缺失。A：IDH 突變型星形細胞瘤 2 級，瘤灶在 MR 上與正常腦組織分界較清晰，提示 1p/19q 無共缺失；B：IDH 突變型少突膠質(zhì)細胞瘤 2 級，瘤灶在 MR 上與正常腦組織分界不清，提示 1p/19q 共缺失
相似的，A-B：IDH 突變型少突膠質(zhì)細胞瘤 2 級，瘤灶在 MR 上與正常腦組織分界不清，提示 1p/19q 共缺失；C-D：IDH 突變型星形細胞瘤 2 級，瘤灶在 MR 上與正常腦組織分界較清晰，提示 1p/19q 無共缺失
膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型
膠質(zhì)母細胞瘤 IDH 野生型，WHO 4 級。2016 年膠質(zhì)母細胞瘤分為 IDH 突變型膠質(zhì)母細胞瘤和 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤，但是 2021 年取消了 IDH 突變型膠質(zhì)母細胞瘤的概念，將其歸入到 IDH 突變型星形細胞瘤 WHO 4 級；2021 年 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤包含了 2016 年的 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤和 IDH 野生型星形細胞瘤。組織學(xué)特點：
A：組織學(xué)復(fù)雜細胞胞質(zhì)十分豐富，細胞多形性腫瘤伴微血管增生；B：非典型有絲分裂象突出。C：明顯的核多形性和巨細胞特征，以及假柵欄狀壞死（D)。
分子病理：2021 年重新定義了 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤，1）如果組織學(xué)符合彌漫性膠質(zhì)瘤同時分子病理發(fā)現(xiàn) IDH 野生，組織學(xué)另外發(fā)現(xiàn)微血管增生/壞死，直接歸類為 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤，不需要其他分子標記物；2）如果組織學(xué)符合彌漫性膠質(zhì)瘤同時分子病理發(fā)現(xiàn) IDH 野生，即使在 2 級或 3 級組織病理學(xué)的背景下，只要 TERT 啟動子突變、EGFR 擴增、染色體 7+/10-中的任何一項發(fā)生，直接定義為 IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤，而不再考慮組織學(xué)是否出現(xiàn)微血管增生/壞死。MGMT 啟動子甲基化的評估是常規(guī)用于治療 IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤的唯一有效的預(yù)測性生物標志物，當 MGMT 啟動子甲基化提示腫瘤對放化療還是比較敏感的。
IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤 TERT 啟動子突變、EGFR 擴增的比例
TERT 啟動子突變的膠質(zhì)母細胞瘤（藍線）生存期要比 TERT 啟動子野生的膠質(zhì)母細胞瘤（紅線）生存期短
EGFR 擴增的膠質(zhì)母細胞瘤（藍線）生存期要比 EGFR 未擴增的膠質(zhì)母細胞瘤（紅線）生存期短
IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤
小結(jié)
看懂這張圖你就懂成人彌漫型膠質(zhì)瘤了
作者 | 影像shine
內(nèi)容策劃 | 小雪球、彭龍
