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雞屎藤(Paederia scandens)活性物質(zhì)和鎮(zhèn)痛藥理活性研究

雞屎藤Paederia scandens(Lour．)Merri．是茜草科Rubiaceae雞屎藤屬Paederia的一種攀援性藤本植物，又名“雞矢藤”，廣泛分布于中國、日本、印度、菲律賓以及美國西海岸等國家。在東南亞一些國家，雞屎藤作為民間傳統(tǒng)草藥和食物已有數(shù)千年的悠久歷史。雞屎藤的葉子在越南曾一度作為各種食物的調(diào)味品。 近年來，曾有許多報道，從植物雞屎藤根、莖的甲醇提取物中陸續(xù)分離出雞屎藤苷，車葉草苷，雞屎藤苷酸，去乙酰車葉草苷，雞屎藤次苷等環(huán)烯醚萜苷類和環(huán)烯醚萜苷二聚體類化合物。這些化學成分具有多種生物活性：如抗病毒、抗腫瘤、抗炎和抗微生物等。在中國、日本、越南和其他的一些東南亞國家，植物雞屎藤的根、莖、藤皮、果實作為民間草藥使用已有數(shù)千年的歷史，尤其在治療牙痛、胸痛、痔瘡引發(fā)的疼痛，風濕性關(guān)節(jié)炎、脾臟炎癥、桿菌性痢疾等方面具有顯著的療效。雖然植物雞屎藤具有顯著的鎮(zhèn)痛療效而在民間廣為使用，但是目前關(guān)于該植物的鎮(zhèn)痛藥理活性物質(zhì)基礎(chǔ)以及鎮(zhèn)痛作用機制的研究文獻尚未報道。 基于以上調(diào)研，我們對植物雞屎藤全株進行了甲醇提取，并對其醇提物應用石油醚、氯仿、正丁醇進行了分步驟萃??；同時首次應用鎮(zhèn)痛藥理方法學對其總提物以及各個萃取部位進行了鎮(zhèn)痛藥理活性研究。 植物雞屎藤的甲醇提取物以口服的方式給受試小鼠給藥，應用化學刺激和熱刺激引發(fā)疼痛的動物模型對其鎮(zhèn)痛藥理活性進行研究。結(jié)果表明，口服給藥劑量為600mg/kg和900 mg/kg植物雞屎藤甲醇提取物的受試小鼠在小鼠醋酸扭體實驗、小鼠福爾馬林實驗和小鼠熱水甩尾實驗中對化學和熱刺激引發(fā)的疼痛具有顯著的耐受。另外，在小鼠福爾馬林實驗中植物雞屎藤甲醇提取物表現(xiàn)出了中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛機制。 應用化學刺激和熱刺激引發(fā)小鼠疼痛的整體動物模型對植物雞屎藤甲醇提取物正丁醇部位浸膏的鎮(zhèn)痛藥理活性進行研究。實驗結(jié)果表明：口服給藥劑量為150mg/kg，300 mg/kg和600 mg/kg植物雞屎藤甲醇提取物正丁醇部位浸膏的受試小鼠對腹腔注射醋酸溶液、足底皮下注射福爾馬林溶液和辣椒素溶液引發(fā)的疼痛以及在小鼠熱水甩尾實驗和小鼠熱板實驗中對熱刺激引發(fā)的疼痛均具有耐受性。其中劑量為600 mg/kg的正丁醇部位浸膏對化學和熱刺激引發(fā)的疼痛具有極其顯著的抑制作用。在小鼠戊巴比妥鈉延長睡眠時間實驗和小鼠開野實驗中，正丁醇部位浸膏未能延長小鼠戊巴比妥鈉引發(fā)的睡眠時間和影響受試小鼠的自主活動行為，這些結(jié)果表明正丁醇部位浸膏的鎮(zhèn)痛活性與催眠作用和破壞腦部運動神經(jīng)的毒性作用無關(guān)，具有特異性。另外，在小鼠福爾馬林鎮(zhèn)痛藥理拮抗實驗和小鼠辣椒素鎮(zhèn)痛藥理拮抗實驗中，此鎮(zhèn)痛藥理活性對藥理拮抗工具藥納絡酮和格林本脲的拮抗作用不敏感，而完全被尼莫地平的拮抗作用拮抗；表明了正丁醇部位浸膏的鎮(zhèn)痛藥理活性與L-type Ca2+ channels有關(guān)。另外，從植物雞屎藤正丁醇部位分離出多個環(huán)烯醚萜苷類和環(huán)烯醚萜苷二聚體類化合物，正丁醇部位的鎮(zhèn)痛藥理活性可能與這些化合物的協(xié)同作用有關(guān)；至于，在這些化合物中某個化合物是否具有強烈的鎮(zhèn)痛藥理活性還需進一步深入研究。 應用化學刺激和熱刺激引發(fā)小鼠疼痛的整體動物模型對植物雞屎藤甲醇提取物石油醚部位浸膏的鎮(zhèn)痛藥理活性進行研究。實驗結(jié)果表明：口服給藥劑量為20 mg/kg，40 mp/kg和80 mg/kg植物雞屎藤甲醇提取物石油醚部位浸膏的受試小鼠對腹腔注射醋酸溶液、足底皮下注射福爾馬林溶液和辣椒素溶液引發(fā)的疼痛以及在小鼠熱水甩尾實驗和小鼠熱板實驗中對熱刺激引發(fā)的疼痛均具有良好的耐受性。其中劑量為80mg/kg的石油醚部位浸膏對化學和熱刺激引發(fā)的疼痛具有極其顯著的抑制作用。在小鼠戊巴比妥鈉延長睡眠時間實驗和小鼠開野實驗中，石油醚部位浸膏未能延長小鼠戊巴比妥鈉引發(fā)的睡眠時間和影響受試小鼠的自主活動行為，這些結(jié)果表明石油醚部位浸膏的鎮(zhèn)痛活性與催眠作用和破壞腦部運動神經(jīng)的毒性作用無關(guān)，具有特異性。另外，在小鼠福爾馬林鎮(zhèn)痛藥理拮抗實驗和小鼠辣椒素鎮(zhèn)痛藥理拮抗實驗中，此鎮(zhèn)痛藥理活性對藥理拮抗工具藥納絡酮的拮抗作用不敏感，而完全被格林本脲的拮抗作用拮抗；表明了石油醚部位浸膏的鎮(zhèn)痛藥理活性與K+-ATP channels有關(guān)。另外，通過應用GC-MS技術(shù)對石油醚部位化學成分進行分析發(fā)現(xiàn)其主要化合物為linoleic acid，thesterols和vitamin E。因此，我們推斷石油醚部位鎮(zhèn)痛藥理活性與這些化合物的協(xié)同作用有關(guān)。 對從植物雞屎藤醇提物正丁醇部位浸膏中分離出的環(huán)烯醚萜苷類和環(huán)烯醚萜苷二聚體類化合物，進行了鎮(zhèn)痛藥理動物模型篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物雞屎藤苷酸甲酯具有潛在的鎮(zhèn)痛藥理活性。應用化學刺激和熱刺激引發(fā)小鼠疼痛的整體動物模型對該單體化合物的鎮(zhèn)痛藥理活性進行了深入研究。實驗結(jié)果表明：腹腔注射給藥劑量為20 mg/kg，40 mg/kg和60 mg/kg雞屎藤苷酸甲酯的受試小鼠對腹腔注射醋酸溶液，足底皮下注射福爾馬林溶液和辣椒素溶液引發(fā)的疼痛以及在小鼠熱水甩尾實驗和小鼠熱板實驗中對熱刺激引發(fā)的疼痛均具有良好的耐受性。其中劑量為60 mg/kg的雞屎藤苷酸甲酯對化學和熱刺激引發(fā)的疼痛具有極其顯著的抑制作用。在小鼠戊巴比妥鈉延長睡眠時間實驗和小鼠體內(nèi)溫度測定實驗中，該化合物未能延長小鼠戊巴比妥鈉引發(fā)的睡眠時間和影響受試小鼠的體溫改變，這些結(jié)果表明雞屎藤苷酸甲酯的鎮(zhèn)痛活性與催眠作用和藥物毒性作用無關(guān)，具有特異性。另外，在小鼠熱板鎮(zhèn)痛藥理拮抗實驗中，此鎮(zhèn)痛藥理活性對藥理拮抗工具藥納絡酮和尼莫地平的拮抗作用不敏感，而完全被亞甲基藍、L-NAME、格林本脲的拮抗作用拮抗；表明了雞屎藤苷酸甲酯的鎮(zhèn)痛藥理活性可能與NO-cGMP-K+-ATP channels途徑有關(guān)。