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新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)是新生兒期的嚴(yán)重消化道疾病，主要發(fā)生于腸道發(fā)育不成熟、腸道黏膜屏障不完善的早產(chǎn)兒。NEC起病隱匿，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，故尋找能早期診斷NEC并判斷病情嚴(yán)重程度的檢測(cè)方法有重要意義。目前常用于輔助診斷NEC的血清學(xué)炎性指標(biāo)在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化時(shí)需多次采血，具有創(chuàng)傷性，同時(shí)血清學(xué)標(biāo)記物也無法特異性反映腸道局部炎癥，在NEC診治中的應(yīng)用受限。NEC為腸道炎癥性疾病，近年尋找具有腸道炎癥特異性、無創(chuàng)傷性、可重復(fù)性高的腸道炎性標(biāo)記物在NEC診治過程中備受關(guān)注。本文就近年來與NEC相關(guān)的糞便檢測(cè)項(xiàng)目研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

(一)鈣衛(wèi)蛋白

1．理化性質(zhì)：

鈣衛(wèi)蛋白屬于S100蛋白家族，是一種雜合性的鈣鋅結(jié)合蛋白，分子量36 kD，主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)，廣泛分布在全身細(xì)胞、組織及體液中。鈣衛(wèi)蛋白具有抗蛋白酶的活性和抗熱性，性質(zhì)十分穩(wěn)定，能在腸腔內(nèi)和外界環(huán)境中長(zhǎng)期保持穩(wěn)定而不被各種蛋白水解酶和細(xì)菌降解破壞。鈣衛(wèi)蛋白還具有抑制微生物增殖、降低微生物活性、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等多種生物學(xué)功能。機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，血清中的鈣衛(wèi)蛋白可增加5～40倍，但血清鈣衛(wèi)蛋白水平主要反映機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)炎癥，不能特異地反映腸道炎癥^[1]。糞便中鈣衛(wèi)蛋白的濃度是血清中的6倍，腸道發(fā)生炎癥、損傷等導(dǎo)致腸道通透性增加時(shí)，中性粒細(xì)胞向腸腔排出鈣衛(wèi)蛋白增加，使糞便中鈣衛(wèi)蛋白水平升高并與中性粒細(xì)胞排出量成正相關(guān)。

2．糞鈣衛(wèi)蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用：

目前糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FC)的檢測(cè)主要用于評(píng)價(jià)兒童和成人腸道炎癥性疾病。FC是評(píng)價(jià)兒童炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的一個(gè)準(zhǔn)確、特異性指標(biāo)，區(qū)分兒童功能性及器質(zhì)性腸道疾病時(shí)的準(zhǔn)確性高于成人^[2]。據(jù)研究報(bào)道，測(cè)定新生兒糞便中FC水平有助于早期診斷NEC。Thuijls等^[3]對(duì)35例疑似NEC患兒的研究顯示，F(xiàn)C以286 μg/g為診斷閾值時(shí)，區(qū)分最終確診為NEC與其他疑似NEC腸道疾病的敏感度達(dá)86%，特異度為93%。Reisinger等^[4]也提出FC以286 μg/g為診斷閾值早期診斷NEC的敏感度達(dá)81%，特異度為79%，若同時(shí)結(jié)合尿腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(一種僅存在于胃腸道黏膜的水溶性蛋白質(zhì)，可用于早期診斷NEC)，其早期診斷NEC的敏感度高達(dá)94%，特異度為79%。Aydemir等^[5]則提出更高的截?cái)嘀?，其?duì)25例確診NEC的早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，NEC患兒早期FC水平明顯升高，均值為1 282μg/g，建議若FC以>792μg/g作為診斷閾值，敏感度達(dá)76%，特異度為92%，且NEC診斷后3～5 d FC水平與NEC分期成正相關(guān)。Yoon等^[6]也同樣發(fā)現(xiàn)，NEC早產(chǎn)兒在發(fā)病早期糞便中FC水平即明顯高于對(duì)照組早產(chǎn)兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有研究持相反意見，Selimogˇ,lu等^[7]在對(duì)14例確診NEC患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，測(cè)定FC水平并不能早期診斷NEC，只能在疾病后期協(xié)助確定診斷，考慮與該研究的研究對(duì)象主要為NEC I期的輕癥患兒，而其他相關(guān)研究的研究對(duì)象主要為NECⅡ～Ⅲ期的重癥患兒有關(guān)。目前國內(nèi)關(guān)于FC用于診斷NEC的報(bào)道較少，病例數(shù)偏少，且缺少關(guān)于FC早期診斷NEC的報(bào)道。因此，F(xiàn)C是否可用于早期診斷NEC，以及其評(píng)估病情嚴(yán)重性的臨床價(jià)值仍有待進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究。

(二)乳鐵蛋白

1．理化性質(zhì)：

乳鐵蛋白是1960年從人乳汁中分離出來的鐵結(jié)合糖蛋白，是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族成員之一，分子量約80 kD，廣泛分布在機(jī)體的外分泌液中，如乳汁、唾液、胃腸道分泌液、支氣管黏液等。乳鐵蛋白具有抗微生物活性以及抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)鐵離子吸收、促進(jìn)腸細(xì)胞生長(zhǎng)及分化等多種生物學(xué)功能，還具有廣譜的抗革蘭陽性菌、抗革蘭陰性菌和抗真菌的能力，腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞侵入腸黏膜引起糞便中乳鐵蛋白含量增加。

2．糞乳鐵蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用：

目前糞乳鐵蛋白(fecal lactoferrin，F(xiàn)L)主要用于評(píng)估成人IBD的活動(dòng)性、緩解和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)^[8,9]，其在監(jiān)測(cè)兒童IBD中亦有重要意義^[10]。Buderus等^[11]在對(duì)36例IBD患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)L診斷IBD的敏感度和特異度分別為100%和95%，尤其在不伴C反應(yīng)蛋白( C-reaction protein，CRP)升高的IBD患兒中FL水平也明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白可降低新生兒晚發(fā)型敗血癥和NEC的發(fā)生率，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異^[12,13]。目前國內(nèi)外關(guān)于FL與NEC之間關(guān)系的報(bào)道較少，Selimogˇ,lu等^[7]在對(duì)14例NEC患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)L測(cè)定并不能早期診斷NEC，但此研究中NEC病例樣本量較小，故不可充分說明FL和NEC之間的關(guān)系。另有研究結(jié)果顯示，NEC早產(chǎn)兒FL水平在NEC早期和極期均明顯高于喂養(yǎng)不耐受和健康早產(chǎn)兒，提示FL可用于NEC早期診斷及評(píng)估病情嚴(yán)重程度^[14]。因此，F(xiàn)L測(cè)定在早期診斷NEC的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步研究探討。

(三)S100A12蛋白

1．理化性質(zhì)：

S100A12也是S100家族中的一員，相對(duì)分子質(zhì)量為10.575 ku，主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)，廣泛分布在血液、糞便、滑膜液和胃腸道黏膜等組織和體液中，是一種具有促進(jìn)炎性反應(yīng)的鈣結(jié)合蛋白，具有化學(xué)趨化、抗微生物、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。當(dāng)腸道發(fā)生炎癥或損傷時(shí)，被活化的中性粒細(xì)胞釋放S100A12增多，導(dǎo)致糞便中S100A12蛋白含量升高。

2．糞S100A12蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用：

糞S100A12蛋白測(cè)定是鑒別IBD和腸激惹綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)，以及監(jiān)測(cè)IBD活動(dòng)性的有效指標(biāo)。研究報(bào)道，S100A12蛋白可作為評(píng)估成人及兒童甚至是新生兒腸道炎癥的一項(xiàng)無創(chuàng)性指標(biāo)，其價(jià)值要高于FC^[15]。D?britz等^[16]研究發(fā)現(xiàn)，糞S100A12水平在重癥NEC發(fā)病前及發(fā)病時(shí)均明顯高于健康新生兒，認(rèn)為測(cè)定糞S100A12水平有助于早期診斷NEC，并可預(yù)測(cè)NEC嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后。Jenke等^[17]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)68例極低出生體重兒生后4周內(nèi)糞便中S100A12水平發(fā)現(xiàn)，糞S100A12水平在NEC患兒出現(xiàn)臨床癥狀前24 h就開始升高，推測(cè)糞S100A12水平升高與發(fā)生NEC有關(guān)。但D?britz等^[18]對(duì)46例有腸道疾病的極低出生體重兒研究發(fā)現(xiàn)，糞S100A12水平雖可用于早期區(qū)別有無胃腸道疾病，但并不能用于早期診斷NEC。李紅新等^[14]對(duì)35例NEC患兒的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，糞S100A12水平在NEC極期與對(duì)照組比較明顯升高，但在NEC早期與對(duì)照組比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示糞S100A12水平不能早期診斷NEC。因此，糞S100A12蛋白檢測(cè)是否有助于早期發(fā)現(xiàn)NEC及判斷嚴(yán)重程度，仍需進(jìn)一步大樣本研究。

(四)其他炎性標(biāo)志物

糞丙酮酸激酶(fecal M2-pyruvate kinase，F(xiàn)M2-PK)、糞高遷移率族蛋白1 (fecal high mobility group box-1 protein，F(xiàn)HMGB1)均為反映腸道炎癥的標(biāo)記物，能夠反映腸道黏膜上皮損傷情況，可作為監(jiān)測(cè)IBD活動(dòng)性的指標(biāo)^[19,20]，其含量升高可能有助于NEC的診斷。但目前臨床尚無關(guān)于FHMGB1及FM2-PK與NEC相關(guān)性的研究報(bào)道。其他炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等也參與腸道炎癥反應(yīng)，其在糞便中的含量可能在一定程度上反映腸道黏膜上皮損傷程度。但上述因子性質(zhì)不穩(wěn)定且糞便中的檢測(cè)值因檢測(cè)和處理方法不同而差異較大，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。