導(dǎo)語
天然產(chǎn)物是新農(nóng)藥創(chuàng)制的重要源泉之一，不僅為新藥開發(fā)提供多種多樣的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，還可以作為探針發(fā)現(xiàn)藥物新靶標(biāo)。Drimane類混源萜烯天然產(chǎn)物因具有豐富的生物活性而引起藥物化學(xué)家和合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注，但目前開發(fā)的合成方法一般步驟較多，或者需要貴金屬催化或介導(dǎo)。近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)李圣坤副教授課題組以廉價(jià)易得的二萜類天然產(chǎn)物香紫蘇醇為原料，以Barton脫羧偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，經(jīng)濟(jì)性地實(shí)現(xiàn)了(+)-yahazunol的克級制備，合成了(+)-yahazunol相關(guān)天然產(chǎn)物(-)-zonarone, (-)-isozonarone, (-)-zonarol, (-)-isozonarol, (+)-chromazonarol和(+)-yahazunone，并首次探索了這類天然產(chǎn)物的農(nóng)用抑菌活性。相關(guān)成果發(fā)表于J. Nat. Prod.(DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00310)。
李圣坤副教授課題組簡介
李圣坤課題組基于商品化殺菌劑和新骨架的活性天然產(chǎn)物這兩種模型，并結(jié)合分子對接和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以呼吸電子傳遞鏈為靶標(biāo)，進(jìn)行手性農(nóng)藥化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)——靶向呼吸電子傳遞鏈的新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。
李圣坤副教授簡介
李圣坤副教授，碩士生導(dǎo)師。1984年9月生，2013年12月獲理學(xué)博士學(xué)位（西北農(nóng)林科技大學(xué)和美國新澤西州立羅格斯大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)，導(dǎo)師：吳文君教授和張緒穆教授）。2014年1月以高層次人才引進(jìn)到南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院農(nóng)藥系工作，擔(dān)任副教授和碩士生導(dǎo)師。以第一作者或者通訊作者的身份在Angew. Chem. Int. Ed., J. Agric. Food Chem., Eur. J. Med. Chem.以及Org. Lett.等國際著名期刊上發(fā)表文章13篇；有4篇被SYNFACTS做專題報(bào)道，1篇被J. Agric. Food Chem.編輯選為熱點(diǎn)；1篇被Organic Chemistry Portal選為熱點(diǎn)文章；申報(bào)發(fā)明專利9件，其中已授權(quán)2件；參編教材一部（副主編）。曾獲得“香江學(xué)者計(jì)劃”，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)“鐘山學(xué)術(shù)新秀”等。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，“兩減”項(xiàng)目子課題和江蘇省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目。在上述基金的資助下，進(jìn)行手性農(nóng)藥化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)方面的研究。
前沿科研成果
Drimane類混源萜烯天然產(chǎn)物的
步驟經(jīng)濟(jì)性合成及抑菌活性探索
Drimane類混源萜烯天然產(chǎn)物（Figure 1A）廣泛存在于自然界中，目前已被發(fā)現(xiàn)了幾百種，這類天然產(chǎn)物具有豐富的生物活性，從而引起藥物化學(xué)家和合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。
Figure 1. Drimane類混源萜烯天然產(chǎn)物模型和yahazunol類相關(guān)產(chǎn)物
（來源：J. Nat. Prod.）
李圣坤課題組關(guān)注Drimane類混源萜烯化合物，是因?yàn)檫@類天然產(chǎn)物可以看作是病原菌呼吸作用中電子傳遞載體泛醇（ubiquinol）同系物的剛性化產(chǎn)物，也可看作是天然呼吸抑制劑Siccanin的簡化體。
Figure 2. ubiquinol和(+)-chromazonarol的關(guān)系
（來源：J. Nat. Prod.）
鑒于此天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，李圣坤課題組的探索分成以下三個(gè)層次：（1）提煉出此類天然產(chǎn)物家族的基本模型，通過“2＋0”的策略構(gòu)建共價(jià)連接臂并實(shí)現(xiàn)類似物的制備和抑菌構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了3類高抑菌活性的倍半萜生物堿（J. Agric. Food Chem. 2017, 65, 9013-9021）；（2）基于“仿生優(yōu)化”思想，提出了生物活性導(dǎo)向的“混合合成”策略并進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和簡化，獲得高抑菌活性的Drimane類酰胺化合物；在合成天然產(chǎn)物Drimenal的基礎(chǔ)上，通過功能導(dǎo)向的仿生結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了具有殺菌劑新先導(dǎo)開發(fā)潛力的手性Drimane并噁嗪酮，并篩選出新型抑菌候選化合物4個(gè)（Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 558-567）；（3）開發(fā)新方法實(shí)現(xiàn)Drimane類混源萜烯天然產(chǎn)物的有效合成和抑菌活性研究。李圣坤課題組利用Barton脫羧偶聯(lián)反應(yīng)首次高效實(shí)現(xiàn)了yahazunol及相關(guān)天然產(chǎn)物的構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)了高抑菌活性的chromazonarol可作為殺菌劑先導(dǎo)（本文工作）；探索優(yōu)化出了鐵催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，為Siccanin類天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性制備和化學(xué)生物學(xué)研究打下基礎(chǔ)（正在進(jìn)行）。
目前合成Drimane類混源萜烯化合物的策略主要有四種（Figure 3）：仿生多烯環(huán)化、drimenyl醛和芳基金屬試劑的偶聯(lián)、硼代香紫蘇內(nèi)酯的偶聯(lián)反應(yīng)和付克烷基化反應(yīng)等。但這些策略一般步驟較多，或者需要貴金屬催化或介導(dǎo)，有的路線中還會出現(xiàn)異構(gòu)化現(xiàn)象。
Figure 3. 合成Drimane類混源萜烯化合物的策略
（來源：J. Nat. Prod.）
近日，李圣坤課題組以廉價(jià)易得的二萜類天然產(chǎn)物香紫蘇醇為原料、以Barton脫羧偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，分別通過4步和5步反應(yīng)制備了yahazunol和yahazunone的乙酸酯（Figure 4），這兩種乙酸酯通過yahazunol區(qū)域選擇性乙?；瘉碇苽涫潜容^困難的。
Figure 4. yahazunol和yahazunone的乙酸酯的制備
（來源：J. Nat. Prod.）
對yahazunol的乙酸酯進(jìn)行還原即可獲得天然產(chǎn)物(+)-yahazunol，這是目前以香紫蘇醇為原料，線性步驟最短的路線（僅5步）。并且這種路線可以實(shí)現(xiàn)(+)-yahazunol的克級制備。以yahazunol為原料通過簡單的處理即可獲得相關(guān)天然產(chǎn)物(-)-zonarone, (-)-isozonarone, (-)-zonarol, (-)-isozonarol, (+)-chromazonarol和(+)-yahazunone（Figure 5）。
Figure 5. (+)-yahazunol的克級制備及其衍生化
（來源：J. Nat. Prod.）
同時(shí)李圣坤課題組還首次對合成獲得的yahazunol類天然產(chǎn)物以及衍生物進(jìn)行了抑菌活性研究，發(fā)現(xiàn)(+)-yahazunone和(+)-chromazonarol對油菜菌核病菌表現(xiàn)出較好的抑制作用（Figure 6），其具有作為殺菌劑候選化合物的潛力。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和生物活性探索仍在進(jìn)行中。
Figure 6. (+)-yahazunol和相關(guān)產(chǎn)物的抗菌活性
（來源：J. Nat. Prod.）
該階段性研究結(jié)果發(fā)表在J. Nat. Prod.上（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00310），南京農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士研究生張莎莎為第一作者，李圣坤老師為通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（No. 21772094）和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)（Y0201700151）的資助。
關(guān)于人物與科研
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