阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種進行性神經(jīng)變性導致的認知和記憶功能下降。情景記憶喪失一直被認為是其重要特征，因此認為其是影響認知的第一要素，也是最明顯的癥狀。AD診斷標準強調(diào)有記憶障礙及其他認知功能的損害，包括執(zhí)行或視覺空間功能，語言和日常生活能力的喪失。AD患者認知功能障礙表現(xiàn)多樣，即不同的患者可能出現(xiàn)不同領域認知障礙及不同程度的表現(xiàn)，所以1980年以后，AD的亞型或特殊類型AD逐漸被認識，其臨床和病理解剖特點也逐漸被明確。最近，美國國立衛(wèi)生院衰老與AD協(xié)會工作組提出了更新AD的臨床診斷標準，將非遺忘認知障礙視為其潛在的核心臨床特征。
近年來，關于特殊類型AD的臨床病理研究逐漸深入和明了，主要有以下3種非遺忘認知障礙為主的特殊類型：(1)以語言障礙為主要癥狀：即寡語性原發(fā)性進行性失語(logopenic primary progressive aphasia，LPA)；(2)以視覺空間障礙表現(xiàn)為主的后皮質萎縮(posterior cortical atrophy，PCA)；(3)以執(zhí)行功能障礙為主的額葉變異型AD(frontal variant of Alzheimer’s disease，F(xiàn)vAD)。以上3種綜合征的表現(xiàn)因為與AD的病理特征類似，故稱為特殊類型AD。
AD的確診需要病理證實，新的診斷標準已經(jīng)公布。新標準中主要強調(diào)了分子生物學標記物在AD臨床診斷和鑒別診斷中的重要性和意義，特別是分子影像學的重要作用。現(xiàn)根據(jù)國際對AD的研究進展，并結合我院研究結果，對3種特殊類型AD進行介紹。
原發(fā)性進行性失語(primary progressive aphasia，PPA)是指以語言功能下降為突出表現(xiàn)，由神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病導致的一組臨床綜合征。以前記述的進行性失語主要有2種，分別為進行語義性癡呆(semantic dementia)和進行性非流利型失語(progressive non-fluent aphasia)。2種綜合征傳統(tǒng)上被認為是PPA的類型，并且通常認為是與額顳葉癡呆的病理頻譜相關聯(lián)。LPA屬于一種流利性失語，語法結構相對保留完整，其特點是言語緩慢，句法理解障礙和命名障礙。單詞和短語的簡單理解通常會保持不變，而更長或更復雜的句子的理解能力可能被削弱。臨床上定義為命名障礙和句子重復障礙。LPA類似于感覺性失語，主要是與萎縮的左后顳葉皮質和頂下小葉有關。據(jù)推測，LPA是非典型的AD，AD是LPA的最常見的原因。
雖然PPA的寡語性變異型患者仍然能語言交流，但語言交流速度可能會顯著放緩，由于對字詞的檢索困難，患者語言交流減少，找詞困難。即LPA患者很難重復簡單的短語，并且很難重復號碼的短序列。隨著時間的推移，患者可能會遇到無法保留較長的信息，從而導致對復雜的語言信息理解障礙癥狀，并產(chǎn)生一些額外的行為特征如易怒、焦慮和躁動。
與其他PPA相比較，LPA有其認知和行為特點。與額顳葉癡呆亞型相比較，LPA一般不會在早期產(chǎn)生行為或性格改變，到疾病的晚期才出現(xiàn)行為改變。有研究表明，LPA患者計算測試較其他PPA患者顯著變差，同時記憶障礙更明顯。
LPA是由偏側的大腦區(qū)域，額葉、頂葉下部和顳上部的損害所致。頂葉下部變薄導致命名困難。大腦背部傳導通路的損傷導致言語減少，是LPA的特征。MRI研究顯示，LPA多為大腦左半球的語言核心區(qū)的萎縮所致。其范圍包括額葉，頂葉和顳葉。隨著時間的推移，萎縮可以波及海馬、顳葉內(nèi)側，與記憶功能明顯相關。
最近，一個國際專家小組發(fā)表了診斷PPA及其變異型的臨床診斷標準。這些標準包括核心特征和輔助診斷特征、除外標準以及具有影像學和病理學支持的診斷標準。在>70％的LPA患者尸體解剖發(fā)現(xiàn)，大腦淀粉樣蛋白斑沉積和tau神經(jīng)原纖維纏結的積聚，即典型AD的病理特征。所以，LPA被歸于AD的特殊類型，LPA的晚期與AD類似。其他約30％的LPA患者主要是腦tau蛋白的聚集，即非流利型失語的病理特點。LPA的一般治療藥物可以參考AD的治療和語言訓練。
PCA也稱為Benson綜合征，是一種少見的以視覺障礙為首發(fā)癥狀的進展性神經(jīng)變性疾病，早期記憶和語言流暢性相對不受累，典型的發(fā)病年齡在50-65歲，主要影像學特點是后部皮質萎縮和后部皮質代謝減低。盡管認識PCA已經(jīng)>20年，但仍然經(jīng)常被誤診。由于臨床對PCA認識不足，檢查手段的限制等，所以研究報道較少。PCA發(fā)病年齡較典型AD更早且臨床表現(xiàn)特殊，患者經(jīng)常到眼科就診或不去就診，從發(fā)病到診斷常會延遲較長的時間，故錯過就診的最佳時機。
PCA的病理學表現(xiàn)具有異質性。目前，對PCA的發(fā)病率和患病率仍不清楚。由于普遍對本病認識的不足，任何統(tǒng)計數(shù)據(jù)都可能低估PCA的存在。目前，我國對PCA報道很少，也足以證實我國的神經(jīng)精神科醫(yī)師對此病的認識不足。Snowden等報道523例具有特殊認知改變的AD患者中，約5％有視覺表現(xiàn)(后皮質萎縮證據(jù))，且發(fā)病年齡較記憶障礙為主的AD患者更早。我們前期研究總結的10例PCA患者中，2例在病程5年后才確診，因此提高對本病的認識，可能會使更多的患者早期得到診斷和治療。PCA最常見的癥狀包括視空間和視覺感知障礙，失讀，Balint綜合征(同時認識不能，眼球運動失用，視覺性共濟失調(diào)，環(huán)境失認)和Gerstmann綜合征(失計算、失寫、手指失認、左右失認)。PCA根據(jù)主要臨床癥狀可分為腹側亞型和背側亞型。工作記憶障礙和肢體失用也較突出。情景記憶、執(zhí)行功能和語言功能在疾病早期階段不受影響，進展到全面癡呆階段時逐漸惡化。
PCA患者由于特殊的臨床表現(xiàn)經(jīng)常到眼科就診，認為眼部的不正常引起視覺癥狀，甚至做了不必要的手術，例如白內(nèi)障。視覺癥狀最常見表現(xiàn)為不能讀成行的文字，不能判斷距離，從而經(jīng)常出現(xiàn)輕微的車碰撞事件和停車問題，不能辨認視野內(nèi)靜止的物體，上下樓梯或手扶電梯困難。光敏感或視物變形可能被誤診為偏頭痛。其他表現(xiàn)包括使用熟悉的工具障礙，進展性計算或拼寫不能。存在視幻覺(包括>25％的PCA患者)和快動眼睡眠障礙者，可能提示為路易體癡呆。Snowden等發(fā)現(xiàn)，PCA錐體外系體征(41％)，肌陣攣(24％)和握持反射(26％)與典型AD相似?；隗w素水平研究發(fā)現(xiàn)，PCA與正常對照相比較，頂葉和枕葉灰質體積明顯減小，其次是顳葉。直接比較PCA和典型的AD，提示在PCA右頂萎縮更明顯，左顳內(nèi)側和海馬萎縮較典型AD輕。然而，后扣帶回、楔前葉、下頂葉在PCA和典型AD都受累，兩者有很大的重疊性。隨訪研究提示，PCA癥狀持續(xù)5年后，萎縮改變進展到廣泛皮質，包括顳葉內(nèi)側結構。已經(jīng)有單光子發(fā)射計算機斷層攝影和正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)的功能成像研究提示，PCA患者存在一致的頂枕區(qū)及后顳部皮質代謝減低(灌注減低)，F(xiàn)DG-PET也提示了雙側眶額皮質局灶性低代謝，可能與頂枕區(qū)域傳入纖維的減少有關。我們前期研究及國內(nèi)崔瑞雪等研究發(fā)現(xiàn)，AD患者代謝減低主要在頂葉、顳葉外側、后扣帶回或楔前葉及部分額葉皮質，淀粉樣蛋白沉積在廣泛的額、顳、頂及枕葉皮質。國外較大的樣本研究提示，PCA與典型AD在淀粉樣蛋白沉積上無明顯差異，都表現(xiàn)為彌漫的額、顳、頂和枕葉皮質的沉積。
與PCA和LPA相比較，F(xiàn)vAD的研究更少。FvAD與典型AD的臨床表現(xiàn)顯著不同的是，在輕度認知障礙階段即出現(xiàn)明顯的額葉功能障礙。與典型的AD相比較，F(xiàn)vAD因為頂葉的損害導致韋氏成人智力量表測定成績更差。患者可能因為額葉的損傷，出現(xiàn)行為異常，如不注意細節(jié)、計劃性差和沖動等，故在韋氏模塊設計檢查中，其檢查表現(xiàn)差于典型AD。除了顯著的額葉受損外，F(xiàn)vAD在其他認知檢查時與典型的AD無明顯不同。提示我們，額葉受損是早期鑒別FvAD和典型AD的重要指標，但額顳葉癡呆早期沒有情景記憶和視空間障礙。關于發(fā)病年齡，FvAD較額顳葉癡呆的發(fā)病年齡晚，較典型AD發(fā)病年齡早。
FvAD額葉皮質神經(jīng)纖維纏結較典型AD可以高達10倍，可能與tau蛋白的過度磷酸化有關。然而，神經(jīng)纖維纏結增加與臨床癥狀程度沒有明顯相關，而兩者老年斑的沉積則沒有明顯不同。FvAD神經(jīng)纖維纏結主要沉積在內(nèi)嗅皮質。FvAD可以表現(xiàn)具有非AD病理特征的額顳葉癡呆所具有的一些類似額葉受損的臨床表現(xiàn)。
以上特殊類型AD的認識與診斷，主要是生物學標記物的進步，特別是分子影像學的支持，如PET的老年斑標記和糖代謝的顯示。LPA，PCA和FvAD的許多方面還不是很明確，診斷標準仍需完善，特別是對于FvAD的準確診斷與鑒別診斷。神經(jīng)分子影像學的進步，將極大地提高這些疾病診斷的特異性。
中華老年心腦血管病雜志 2015年7月第17卷第7期
作者：紀勇 石志鴻（天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
