2014-06-17 05:38:31
賓夕法尼亞州立大學(xué)生物系研究人員發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中高濃度的GABA是通過其特有的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行釋放，導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經(jīng)細(xì)胞一樣發(fā)放動(dòng)作電位。 |
日前，由賓夕法尼亞州立大學(xué)生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陳功博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中高濃度的GABA是通過其特有的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行釋放，導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經(jīng)細(xì)胞一樣發(fā)放動(dòng)作電位。相關(guān)文章發(fā)表于2014年6月13日的《自然-通訊》雜志上。
近年來失敗的臨床試驗(yàn)多以淀粉樣蛋白作為靶向分子而設(shè)計(jì)藥物。淀粉樣蛋白在大腦中形成老年斑，毒殺大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞,現(xiàn)已成為診斷阿爾茨海默氏癥的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)之一。然而從源頭上減少淀粉樣蛋白并不能有效地治療老年癡呆癥,需要新思路?！澳壳?，我們實(shí)驗(yàn)室和國(guó)際上許多其他研究組的研究方向開始轉(zhuǎn)向?qū)ふ倚碌乃幬锇悬c(diǎn)，開發(fā)診斷和治療阿爾茲海默病的新方法”，陳功教授解釋到。
“最近我們發(fā)現(xiàn)，在死于阿爾茨海默氏癥的患者大腦中，有異常高濃度的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，”陳教授說。他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)GABA(γ-氨基丁酸)在大腦海馬齒狀回的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞里有大量聚集。海馬齒狀回是大腦的核心區(qū)域，是通往海馬的門戶，與大腦學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。在健康大腦中，正常星形膠質(zhì)細(xì)胞具有支持神經(jīng)元并連接大腦血管的功能。“我們的研究表明，阿爾茨海默氏癥患者的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞中有著高濃度的GABA，可能是一種新型的生物標(biāo)志物。我們希望通過進(jìn)一步的研究，使這一發(fā)現(xiàn)能成為阿爾茨海默病的新的診斷工具和進(jìn)行針對(duì)性治療的新靶點(diǎn)”，陳教授說。
陳功教授的博士后組員吳政博士開發(fā)了一種新的實(shí)驗(yàn)分析方法來評(píng)價(jià)正常小鼠和阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型小鼠(AD 小鼠)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)濃度的差異。"我們對(duì)AD 小鼠的研究顯示，海馬內(nèi)高濃度的GABA 與其學(xué)習(xí)記憶障礙有明確關(guān)聯(lián)，"陳功教授說。他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中高濃度的 GABA是通過其特有的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行釋放，導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經(jīng)細(xì)胞一樣發(fā)放動(dòng)作電位。而神經(jīng)細(xì)胞發(fā)放正常的動(dòng)作電位，是學(xué)習(xí)記憶的重要基礎(chǔ)。因此,星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體也是該研究中發(fā)現(xiàn)的新型藥物靶點(diǎn)。
"更重要的是,我們通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的 GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞的GABA 釋放，從而降低AD小鼠腦內(nèi)的GABA抑制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD小鼠的記憶能力增強(qiáng)了。這個(gè)結(jié)果令我們非常興奮和鼓舞，因?yàn)檫@或許可以解釋為什么以往那些只針對(duì)淀粉樣蛋白的藥物臨床試驗(yàn)都以失敗而告終。一種可能的解釋是，雖然這些藥物可以有效地減少淀粉樣蛋白的沉積，但淀粉樣蛋白可能是阿爾茨海默氏癥的誘因，卻不一定是終極原因。其觸發(fā)的一系列下游信號(hào)通路的改變，如我們發(fā)現(xiàn)的過度GABA 抑制，并不能通過簡(jiǎn)單的降低淀粉樣蛋白而改善。我們認(rèn)為減少老年癡呆癥患者大腦海馬內(nèi)的過度抑制，可能會(huì)是一種新型療法。最終的成功治療老年癡呆癥的方案可能是一種同時(shí)作用于幾個(gè)靶點(diǎn)的雞尾酒療法",陳教授總結(jié)說。
除了陳功教授，該研究團(tuán)隊(duì)還包括來自賓夕法尼亞州立大學(xué)的博士后吳政，博士研究生郭梓園和來自埃默里大學(xué)的Marla Gearing.(來源：生物幫)
原文摘要：
Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing & Gong Chen
Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.
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