衰老是一個(gè)自然的生理性過程，持續(xù)性的外部及內(nèi)部壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞、組織器官損傷以及機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)而加速衰老進(jìn)程。
越來越多的研究表明NAD+ 依賴的去乙酰化酶家族（Sirtuins）與衰老及健康壽命密切相關(guān)，補(bǔ)充NAD+前體或者激活Sirtuins蛋白能夠延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，包括心血管疾病、肥胖、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等。
哺乳動(dòng)物Sirtuins蛋白家族共有七個(gè)成員，其中SIRT7是最近發(fā)現(xiàn)和唯一定位在細(xì)胞核核仁的Sirtuins成員。
深圳大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉寶華教授團(tuán)隊(duì)長期從事Sirtuins調(diào)控衰老與壽命的機(jī)制以及靶向干預(yù)研究，近年解析了SIRT7響應(yīng)中樞光信號(hào)調(diào)控肝臟生物節(jié)律與代謝（Nature Metabolism 2019）、維持毛囊干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以促進(jìn)老年毛發(fā)再生（EMBO journal 2020）、響應(yīng)細(xì)胞營養(yǎng)信號(hào)而調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展（Nature Communications 2017/2021, Nucleic Acids Research 2020）以及延緩血管衰老（Science Advances 2020）的機(jī)制。
最近獲邀在 Physiological Reviews 雜志撰寫SIRT7的專門綜述論文：SIRT7: the seventh key to unlocking the mystery of aging。
SIRT7是NAD+ 依賴的去乙?；?，近年來的研究發(fā)現(xiàn)其還具有去琥珀?；⑷ザ□；?、去戊二?；?、去脂肪酸化、mono-ADP-ribosyltransferase以及NAD+不依賴的RNA去乙酰化酶活性。在衰老過程中，SIRT7的表達(dá)水平在各種組織器官均呈現(xiàn)出下降的趨勢，這表明SIRT7與衰老息息相關(guān)。
該綜述系統(tǒng)性地回顧了SIRT7在細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種壓力應(yīng)激反應(yīng)中所起到的作用，以及在組織器官層面SIRT7缺失對(duì)衰老以及衰老相關(guān)疾病的影響。最后，作者展望了對(duì)于抗衰老基因SIRT7尚需進(jìn)一步研究探索的科學(xué)問題。
1.SIRT7: 抵抗各種壓力應(yīng)激的內(nèi)在防御因子
為了應(yīng)對(duì)來自于外部和機(jī)體內(nèi)部的壓力因素，機(jī)體通過適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)來避免機(jī)體損傷，維持細(xì)胞和組織器官的穩(wěn)態(tài)。SIRT7可以應(yīng)對(duì)多種壓力應(yīng)激反應(yīng)，通過調(diào)控下游信號(hào)通路，減少壓力應(yīng)激所造成的損傷。SIRT7主要定位于細(xì)胞核的核仁中，核仁是rRNA的轉(zhuǎn)錄加工以及成熟的場所。
SIRT7通過去乙?；疐ibrillarin和PAF53促進(jìn)RNA polymerase I介導(dǎo)的rRNA的轉(zhuǎn)錄。SIRT7還可以直接去乙酰化U3-55k進(jìn)而調(diào)控U3 snoRNA對(duì)18S rRNA的成熟加工過程。各種核仁或者核糖體壓力，包括營養(yǎng)物質(zhì)的缺失、熱激反應(yīng)、缺氧以及核糖體蛋白的異常，會(huì)導(dǎo)致SIRT7從核仁中解離，從而抑制rRNA的轉(zhuǎn)錄加工和成熟。
DNA損傷修復(fù)對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，DNA損傷修復(fù)缺陷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老、死亡，并且加速機(jī)體衰老。SIRT7通過多種途徑參與調(diào)控DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)的損傷修復(fù)過程。在NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)早期，SIRT7依賴于PARP1被招募到損傷位點(diǎn)。同時(shí)，SIRT7可以促進(jìn)PARP1的ADP-ribosylation，進(jìn)而招募其他DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵因子。此外，SIRT7通過組蛋白H3K18去乙酰化招募53BP1，以及組蛋白H3K122去琥珀?；虷4K91去戊二酰化來維持染色質(zhì)的凝聚。在DNA損傷修復(fù)晚期，SIRT7直接去乙酰化ATM，使其二聚體化失活，避免持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)。
熱量限制是抗衰老的重要干預(yù)手段，葡萄糖饑餓的情況下，激活的AMPK通過磷酸化SIRT7促進(jìn)其從核仁上解離。而在葡萄糖充足的情況下，PRMT6促進(jìn)SIRT7 R388的甲基化，進(jìn)而抑制SIRT7去H3K18乙?；墓δ堋４送?，近期的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7具有mono-ADP-ribosyltransferase的活性，并且可以對(duì)自身進(jìn)行ADP-ribosylation。在低糖或者熱量限制的情況下，ADP-ribosylated SIRT7會(huì)定位在基因間隔區(qū)，進(jìn)而調(diào)控與熱量限制相關(guān)的信號(hào)通路和基因的表達(dá)，包括cAMP和細(xì)胞自噬。SIRT7還參與調(diào)控肝臟糖異生和糖酵解，這表明SIRT7是葡萄糖代謝和感知的關(guān)鍵因子。此外，SIRT7可以抑制ER stress以及促進(jìn)線粒體基因的表達(dá)進(jìn)而保護(hù)肝臟的功能。
炎癥性衰老（Inflammaging）是衰老的重要標(biāo)志，而長期慢性炎癥會(huì)加速衰老。SIRT7在心臟和肺損傷模型中可以降低損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。在內(nèi)皮特異性表達(dá)早老素Progerin的早衰小鼠模型中，SIRT7可以抑制內(nèi)皮衰老所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮特異性過表達(dá)SIRT7可以抑制內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，延長早衰小鼠的壽命。此外，在自身免疫性腦髓炎和炎癥性牙髓炎模型中，SIRT7都具有抗炎作用。
干細(xì)胞耗竭是衰老的驅(qū)動(dòng)因素之一，SIRT7在干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持和組織器官修復(fù)方面也起到重要的作用。造血干細(xì)胞衰老的過程中SIRT7表達(dá)明顯下調(diào)，過表達(dá)SIRT7可以延緩造血干細(xì)胞衰老，增強(qiáng)衰老的造血干細(xì)胞的再生能力。機(jī)制方面，SIRT7通過抑制NRF1的活性來緩解線粒體蛋白錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的線粒體應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而維持造血干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。與此相似的是在毛囊干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的過程中SIRT7也出現(xiàn)明顯的表達(dá)降低，SIRT7突變導(dǎo)致延緩的毛囊再生以及加速的間充質(zhì)干細(xì)胞衰老。此外，SIRT7在骨分化、軟骨再生、脂肪細(xì)胞分化以及神經(jīng)干細(xì)胞分化過程中也扮演重要的角色。
2. SIRT7對(duì)健康和壽命的影響
多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)SIRT7全身敲除小鼠出現(xiàn)壽命縮短和衰老相關(guān)表型，包括脂肪萎縮、骨質(zhì)疏松、心肌肥大和心臟功能受損等。SIRT7突變導(dǎo)致的多組織器官出現(xiàn)病變，包括脂肪肝、心臟纖維化、聽力喪失以及認(rèn)知記憶能力的下降，這些表型與線粒體功能損傷密切相關(guān)。
SIRT7干預(yù)可以抵抗許多衰老相關(guān)病變，包括心臟纖維化、血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等。本文同時(shí)總結(jié)了通過激活或者過表達(dá)SIRT7來延緩衰老的潛在干預(yù)措施。（1）SIRT7的潛在激活劑——白藜蘆醇；（2）AAV病毒介導(dǎo)的方式過表達(dá)SIRT7；（3）通過補(bǔ)充NAD+前體激活SIRT7；（4）飲食習(xí)慣干預(yù)——飲食限制或者間歇性禁食。
3.結(jié)論和未來的方向
最近Cell 雜志發(fā)表題為“Hallmarks of aging: An expanding universe”的綜述，總結(jié)了十二個(gè)衰老標(biāo)志。通過對(duì)SIRT7功能的總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，SIRT7的功能缺陷基本上涵蓋了所有衰老標(biāo)志特征，包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、大自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變和慢性炎癥。
因此，作者總結(jié)認(rèn)為SIRT7是保護(hù)健康和延緩衰老的分子衛(wèi)士。最后，作者提出了關(guān)于SIRT7功能尚需解決的科學(xué)問題：（1）SIRT7調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的精確機(jī)制，尤其是非酶活依賴的功能。（2）SIRT7調(diào)控RNA乙?；揎椀纳飳W(xué)意義。（3）Sirtuins家族成員之間是否存在底物競爭？成員之間如何相互作用和調(diào)控。（4）如何在特定的組織器官操控SIRT7的蛋白以及活性。（4）靶向SIRT7延緩衰老是否在臨床上足夠安全？
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