降壓藥和腫瘤的那些事兒~
文丨維生素C
來源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道
高血壓是臨床常見的慢性病，也是心腦血管病主要的危險因素。高血壓治療的主要目標(biāo)是血壓達(dá)標(biāo)，降壓治療的最終目的是最大限度地減少高血壓患者心、腦血管病的發(fā)生率和死亡率。
臨床常用的降壓藥物種類： ①利尿藥；②β受體阻滯劑；③鈣通道阻滯劑；④血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）；⑤血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）。
圖1：常用降壓藥，圖源自網(wǎng)絡(luò)
但是你可知道這幾種降壓藥之中，有的致癌，有的治癌？
01
氫氯噻嗪增加患癌風(fēng)險？
都知道利尿劑會引起體內(nèi)水電解質(zhì)紊亂，但在2017年，《美國皮膚病學(xué)會志》中一項研究報道[1]：研究人員通過收集1995-2012年間丹麥?zhǔn)褂脷渎揉玎旱膰姨幏降怯洈?shù)據(jù)，以及2004-2012年間診斷為非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的數(shù)據(jù)（包括了71 000多例患有基底細(xì)胞癌的患者數(shù)據(jù)、8600例鱗狀細(xì)胞癌患者數(shù)據(jù)和超過313 000例的對照組數(shù)據(jù)）。
使用logistic回歸分析，研究人員計算了與氫氯噻嗪使用相關(guān)的基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的優(yōu)勢比（OR）：高頻率使用氫氯噻嗪者（定義為≥50,000 mg，相當(dāng)于≥2000限定日劑量——市面上氫氯噻嗪片成人常用量約為25-100 mg/日）會使基底細(xì)胞癌風(fēng)險增加29%（95% CI：1.23-1.35），鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險是對照組的3.98倍（95% CI：3.68-4.31）。
究其原因，研究者認(rèn)為，“氫氯噻嗪具有光敏性，從而導(dǎo)致皮膚對紫外線輻射的損害更敏感”，應(yīng)用其他降壓藥物并不會導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險增加。但本研究存在明顯的局限性，比如并沒有納入皮膚癌的主要危險因素即紫外線暴露量和皮膚表型，同樣也未考慮到種族差異性等。
為此，研究者建議，皮膚癌的風(fēng)險必須與氫氯噻嗪對大多數(shù)患者有效和安全的治療相權(quán)衡。如果正在應(yīng)用這種藥物，在沒有咨詢醫(yī)生的前提下不要盲目中斷治療，但應(yīng)與醫(yī)生討論是否可以換用另外一種降壓藥。
02
ACEI與肺癌相關(guān)？
2018年10月24日，世界著名的《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇論文《Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and lung cancer》稱ACEI與肺癌相關(guān)[2]。使用ACEI者肺癌的發(fā)病率為1.6/1000人年，而使用ARB者肺癌的發(fā)病率為1.2/1000人年，與ARB相比，ACEI使患肺癌的風(fēng)險增加了14%。
ACEI致癌的可能機(jī)制：緩激肽和P物質(zhì)受體存在于各種組織，包括癌組織中。緩激肽和P物質(zhì)可以促進(jìn)肺癌組織的生長、增殖，還可刺激血管內(nèi)皮生長因子的釋放，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)血管通透性，對肺癌產(chǎn)生間接影響。
對上述研究結(jié)論，倫敦衛(wèi)生醫(yī)學(xué)院藥物專家Stephen Evans教授持有不同看法。他表示，這項觀察性研究無法得出因果結(jié)論，研究人員不能排除其他未測量因素（如社會經(jīng)濟(jì)差異，飲食和肺癌家族史）可能影響結(jié)果的可能性。
目前沒有任何官方機(jī)構(gòu)提出禁用ACEI,如果不放心，也可換用ARB。ARB對緩激肽和P物質(zhì)的代謝沒有影響，不會增加體內(nèi)緩激肽和P物質(zhì)的濃度,不會導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險增加[3]。而且，將如下文所述，ARB中的氯沙坦還有“抗癌”奇效。
03
氯沙坦有抗腫瘤功效？
還記得2018年7月“纈沙坦原料藥致癌事件”沸沸揚(yáng)揚(yáng)[4]（實際并不是因為纈沙坦藥物本身的問題，而是因為生產(chǎn)過程中摻入的雜質(zhì)為強(qiáng)效致癌物質(zhì)），但是他的兄弟“氯沙坦”卻開心著呢。
氯沙坦是第一個口服的選擇性AT1R阻滯劑（ARB），是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）歷史上的里程碑,一直以來被用于降壓治療。
早在幾年前，Nature Communications上發(fā)表的一篇研究論文報告說，藥物“氯沙坦”能減少小鼠的腫瘤形成。這表明，該藥物以后對于人類癌癥的治療來說可能會被證明是有用的。腫瘤血管為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)，抗癌藥物的輸送最終也靠它們。
美國“三院院士”Rakesh Jain及同事發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的周圍環(huán)境會給這些腫瘤血管施加物理壓力，這會限制血液流動和降低化療藥物向腫瘤內(nèi)滲透的能力。他們發(fā)現(xiàn)，用“氯沙坦”進(jìn)行治療，會減少腫瘤環(huán)境中壓迫腫瘤血管的蛋白質(zhì)和復(fù)糖的生成。
這會減輕血管的收縮和幫助化療藥物“5-氟脲嘧啶”向?qū)嶒炇竽[瘤的輸送，當(dāng)用“氯沙坦”和“5-氟脲嘧啶”對患胰腺癌或乳腺癌的小鼠進(jìn)行組合治療時，與單獨用“5-氟脲嘧啶”治療相比平均存活時間有所增加。[5，6]
圖2：壓迫血管的癌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)會阻礙抗癌藥物輸送到癌細(xì)胞
最近對于氯沙坦輔助治療腫瘤的熱度依然不減，最近有研究又證實：
腫瘤內(nèi)植入含水凝膠的納米粒和氯沙坦，增強(qiáng)納米粒子的滲透和抗腫瘤作用[7]。
氯沙坦抑制人黑色素瘤細(xì)胞的遷移[8]。
用氯沙坦負(fù)載的可注射肽水凝膠調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，以加強(qiáng)化療，抑制三陰性乳腺癌的生長和肺轉(zhuǎn)移[9]。
血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦抑制乳腺腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展為浸潤性癌[10]。
氯沙坦可能會提高治療卵巢癌的化療藥物的有效性并減少腹水生成[11]。
氯沙坦仿佛成為了二甲雙胍一樣的“抗癌神藥”。
當(dāng)今學(xué)術(shù)界可謂是百花齊放、百家爭鳴，誰能想到這常用的降壓藥與腫瘤還有這些千絲萬縷的聯(lián)系呢？
但現(xiàn)在值得注意的是，有的文獻(xiàn)雖報道藥物與腫瘤的關(guān)系，但是相關(guān)專家并沒有完全認(rèn)同，有的甚至持反對觀點。研究雖火熱，但現(xiàn)在指南并未做出更改說某種降壓藥有明確的致癌風(fēng)險。
參考文獻(xiàn)：
[1]Pedersen SA, Gaist D, SAJ S, et al. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A?nationwide case-control study from Denmark[J]. J Am Acad Dermatol, 2018,78(4):673-681.e9. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.11.042.
[2]Hicks BM, Filion KB, Yin H, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study[J]. BMJ, 2018,363:k4209. DOI: 10.1136/bmj.k4209.
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/nw5Nwyn3ibSEWDkPSWX3kw
[4]http://health.people.com.cn/n1/2018/0720/c14739-30159885.html
[5]高血壓藥物“氯沙坦”可以治療癌癥[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2013,6(05):469
[6]http://www.xinhuanet.com//science/2015-12/09/c_134896518.htm
[7]Shen H, Gao Q, Ye Q, et al. Peritumoral implantation of hydrogel-containing nanoparticles and losartan for enhanced nanoparticle penetration and antitumor effect[J]. Int J Nanomedicine, 2018,13:7409-7426. DOI: 10.2147/IJN.S178585.
[8]Olschewski DN, Hofschrer V, Nielsen N, et al. The Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist Losartan Affects NHE1-Dependent Melanoma Cell Behavior[J]. Cell Physiol Biochem, 2018,45(6):2560-2576. DOI: 10.1159/000488274.
[9]Hu C, Liu X, Ran W, et al. Regulating cancer associated fibroblasts with losartan-loaded injectable peptide hydrogel to potentiate chemotherapy in inhibiting growth and lung metastasis of triple negative breast cancer[J]. Biomaterials, 2017,144:60-72. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.08.009.
[10]Coulson R, Liew SH, Connelly AA, et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma[J]. Oncotarget, 2017,8(12):18640-18656. DOI: 10.18632/oncotarget.15553.
[11]https://medicalxpress.com/news/2019-01-antihypertension-drug-losartan-treatment-ovarian.html
