CK注：本文是對(duì)2018年底ADA/EASD共識(shí)（見(jiàn)下鏈接）的更新，也是2020版以后ADA糖尿病標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于降糖藥物選擇的重要依據(jù)：
共識(shí)報(bào)告更新
2019年更新:
2型糖尿病高血糖的管理2018
美國(guó)ADA和歐洲EASD的共識(shí)報(bào)告
基于2019年公布的大型心血管結(jié)局試驗(yàn)的重要研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)ADA和歐洲EASD簡(jiǎn)要更新了2018年高血糖管理建議。重要變化包括:
決定使用胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑治療高危個(gè)體，以減少主要不良心血管事件(MACE)、心力衰竭(hHF)住院、心血管死亡或慢性腎病(CKD)進(jìn)展，應(yīng)獨(dú)立于基線HbA1c或個(gè)體化HbA1c目標(biāo)進(jìn)行考慮；
在沒(méi)有確定的心血管疾病(CVD)但存在高風(fēng)險(xiǎn)特定指標(biāo)的2型糖尿病患者中，也可考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑；
在患有2型糖尿病和心力衰竭的患者中，特別是對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，建議使用SGLT2抑制劑以減少hHF、MACE和CVD死亡，以及在患有CKD(腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)為30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或尿白蛋白與肌酐比值> 30 mg/g，特別是> 300 mg/g)的2型糖尿病患者中，建議使用sglT2抑制劑以防止CKD、hHF、MACE和心血管死亡的進(jìn)展。
美國(guó)ADA(ADA)和歐洲EASD(EASD)要求根據(jù)2019年公布的重要研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)2018年高血糖管理建議（2018版中文譯文見(jiàn)公眾號(hào)內(nèi)鏈接：指南共識(shí) l ADA/EASD2018共識(shí)：T2DM的血糖管理*）進(jìn)行簡(jiǎn)要更新，特別關(guān)注大型心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOTs)的新數(shù)據(jù)。作者于2019年7月開(kāi)始進(jìn)行簡(jiǎn)要更新，并于2019年10月將其提交給DC雜志發(fā)表。工作是通過(guò)一系列電話和電子互動(dòng)進(jìn)行的。本簡(jiǎn)要更新提供了這一新證據(jù)對(duì)2型糖尿病高血糖管理建議的影響總結(jié)(見(jiàn)文本框)，將在《糖尿病醫(yī)療護(hù)理ADA標(biāo)準(zhǔn)-2020》（中文譯文可見(jiàn)公眾號(hào)內(nèi)鏈接：指南共識(shí) l 2020ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)（全文譯文，M）**）中更全面地闡述。應(yīng)結(jié)合2018年共識(shí)報(bào)告進(jìn)行閱讀。
對(duì)共識(shí)推薦的修改
曾推薦在2型糖尿病的情況下，已確定CVD是使用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑治療的一個(gè)有說(shuō)服力的適應(yīng)癥。目前進(jìn)一步建議如下:
一般考慮
在已確診的2型糖尿病的適當(dāng)高危人群中，應(yīng)獨(dú)立于基線HbA1c或個(gè)體化HbA1c目標(biāo)，考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑治療以減少M(fèi)ACE、hHF、CV死亡或CKD進(jìn)展。
對(duì)于新發(fā)2型糖尿病病例，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)參與圍繞初始聯(lián)合治療的共同決策。
GLP-1受體激動(dòng)劑建議
對(duì)于2型糖尿病和已確立的動(dòng)脈粥樣硬化性CV疾病(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛伴ECG改變、影像學(xué)或應(yīng)激試驗(yàn)顯示心肌缺血、或冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或外周動(dòng)脈血運(yùn)重建)且MACE是最大威脅的患者，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)MACE有益的證據(jù)水平最高。
為了降低MACE的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于沒(méi)有確定CVD且具有高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的2型糖尿病患者，也可考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑，特別是55歲及以上冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄> 50%、左心室肥大、eGFR < 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。
SGLT2抑制劑建議
對(duì)于伴或不伴已確定的動(dòng)脈粥樣硬化性CVD，但伴有HFrEF (EF <45%)或CKD(eGFR 30至≤60mL·min–1[1.73m]–2或UACR >30 mgg，特別是UACR>300 mgg)的患者，獲益的證據(jù)水平最高的是SGLT2抑制劑。
2型糖尿病伴HF患者，尤其是HFrEF患者，推薦使用SGLT2抑制劑，以減少hHF、MACE和CV死亡。
SGLT2抑制劑推薦用于CKD 2型糖尿病患者預(yù)防CKD、hHF、MACE和CV死亡。
足部潰瘍或截肢高?；颊邞?yīng)圍繞風(fēng)險(xiǎn)和獲益做出仔細(xì)的共同決策并接受足部護(hù)理和截肢預(yù)防綜合教育，之后才能使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療。
GLP-1RA度拉糖肽每周一次的REWIND試驗(yàn)的心血管事件研究，包括更大比例的2型糖尿病患者，其心血管風(fēng)險(xiǎn)較高，但沒(méi)有既往確定的心血管疾病(CVD) (68.5%)，且與既往CVOTs相比，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)(中位值為5.4年)。主要不良心血管事件(MACE)結(jié)局2.7/100患者年，有利于度拉糖肽，危險(xiǎn)比(HR)為0.88 (95%CI 0.79，0.99)。在伴CVD病史和不伴CVD病史的亞群中，MACE效應(yīng)沒(méi)有差異，但當(dāng)將各組分開(kāi)考慮時(shí)，度拉糖肽的治療效應(yīng)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大多數(shù)其他使用GLP-1受體激動(dòng)劑的CVOTs僅包括少數(shù)僅風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，沒(méi)有證據(jù)表明對(duì)較低風(fēng)險(xiǎn)亞組的MACE結(jié)果有益處。在沒(méi)有確定CVD的試驗(yàn)亞組中，結(jié)果的差異是與研究細(xì)節(jié)有關(guān)還是與特定治療（藥物）有關(guān)，這一點(diǎn)不確定。在REWIND中，“既往CVD”定義為心肌梗死、缺血性卒中、伴有心電圖(ECG)變化的不穩(wěn)定型心絞痛、影像學(xué)或應(yīng)激試驗(yàn)顯示的心肌缺血、或冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或外周血運(yùn)重建病史。以往建議，已確定CVD是使用GLP-1受體激動(dòng)劑或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (SGLT2)抑制劑治療的一個(gè)有說(shuō)服力的適應(yīng)癥。當(dāng)前還建議，為降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于不伴確定CVD但有伴有高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的2型糖尿病患者，也可考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑，特別是對(duì)于55歲或以上冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄> 50%、左心室肥大、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)< 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。迄今為止，支持使用GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的證據(jù)水平，度拉糖肽最強(qiáng)，但其他GLP-1受體激動(dòng)劑證據(jù)尚缺乏。
與其他SGLT2抑制劑試驗(yàn)相比，DECLARE-TIMI 58（達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響-心肌梗死溶栓58）試驗(yàn)比較了SGLT2抑制劑達(dá)格列凈與安慰劑，還納入更大比例的2型糖尿病不伴有既往確定的CVD、但具有多種風(fēng)險(xiǎn)因素(59.4%)的受試者，且隨訪時(shí)間更長(zhǎng)(中位值為4.2年)。達(dá)格列凈顯示了心血管(CV)安全性，但對(duì)MACE終點(diǎn)無(wú)獲益(HR 0.9395% CI 0.84，1.03)。達(dá)格列凈與心血管死亡或心力衰竭(hHF)住院的主要療效終點(diǎn)(HR 0.83 (95% CI 0.73，0.95))以及腎臟終點(diǎn)的獲益相關(guān)。對(duì)于MACE，多風(fēng)險(xiǎn)因素組中未確立動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的HR為1.01，但該組有強(qiáng)有力的證據(jù)表明CV死亡或hHF的復(fù)合效應(yīng)。對(duì)SGLT2抑制劑CVOTs的薈萃分析表明，在不存在已確定的動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的情況下，在高和低CVD風(fēng)險(xiǎn)亞組中存在降低hHF和慢性腎病(CKD)進(jìn)展的類(lèi)效應(yīng)，而對(duì)MACE無(wú)影響。
對(duì)兩種SGLT2抑制劑CVOTs研究DECLARE–TIMI 5和CANVAS （卡格列凈心血管評(píng)估研究）計(jì)劃的分析表明，與無(wú)HFrEF的個(gè)體相比，SGLT2抑制劑對(duì)已有心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)(HFrEF)降低的個(gè)體的hHF、MACE和CV死亡的益處最大。需要注意的是，hHF是一種次要結(jié)局，基線時(shí)患HF的患者數(shù)量相對(duì)較低，射血分?jǐn)?shù)(EF)數(shù)據(jù)僅適用于一部分患者。在DECLARE-TIMI 58中，出現(xiàn)HF但EF未降低的個(gè)體以及未出現(xiàn)HF的個(gè)體似乎未從達(dá)格列凈治療中獲益，以降低MACE和CV死亡結(jié)果。EF <30%的基線患者h(yuǎn)HF獲益最大，EF<45%的受益也很大，EF ≥45%或無(wú)HF的受益最小。DAPA-HF（達(dá)格列凈和預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局）試驗(yàn)中，達(dá)格列凈是糖尿病藥物的首個(gè)心力衰竭結(jié)局試驗(yàn)。招募對(duì)象包括有無(wú)2型糖尿病伴心力衰竭且EF ≤40%的患者，證明了降低CV死亡、hHF和HF緊急訪視的主要綜合終點(diǎn)以及單獨(dú)考慮的HF事件和死亡率(CV和總計(jì))的益處。現(xiàn)在建議，在2型糖尿病伴HF患者中，特別是在HFrEF患者中，建議使用SGLT2抑制劑，以減少hHF、MACE和CV死亡。
GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽的REWIND試驗(yàn)沒(méi)有HbA1c入選下限，且在高于和低于55 mmol/mol的HbA1c中位值(7.2%)時(shí)顯示出同等的降低MACE的療效。主要MACE終點(diǎn)為SGLT2抑制劑的CVOTs均未招募HbA1c <48 mmol/mol (<6.5%)的患者，幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)可為HbA1c<53 mmol/mol (<7%)的臨床決策提供信息。然而，在CVOTs中觀察到的結(jié)果獲益似乎并不局限于HbA1c升高的患者。也就是說(shuō)，DAPA-HF試驗(yàn)招募了伴和不伴糖尿病的HFrEF患者。在這兩個(gè)亞組中，使用達(dá)格列凈降低死亡率和HF事件的益處是顯著的，表明達(dá)格列凈對(duì)這些終點(diǎn)的影響與HbA1c無(wú)關(guān)。因此當(dāng)前建議，在確定患有2型糖尿病的適當(dāng)高危個(gè)體中，應(yīng)獨(dú)立于基線HbA1c或個(gè)體化HbA1c目標(biāo)，考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑治療以減少M(fèi)ACE、hHF、心血管死亡或CKD進(jìn)展的決策。也就是說(shuō)，沒(méi)有針對(duì)HbA1c<48 mmol/mol (<6.5%)的特定分析。繼續(xù)建議當(dāng)患者達(dá)到個(gè)體化血糖目標(biāo)時(shí)，用已知對(duì)CVD、CKD和hHF有益的藥物替代對(duì)高?；颊邿o(wú)已知益處的藥物是合理的。
CREDENCE（SGLT2抑制劑卡格列凈與糖尿病合并既有腎病的腎臟事件臨床評(píng)估）試驗(yàn)是糖尿病藥物的首個(gè)腎臟結(jié)局試驗(yàn)，其主要復(fù)合終點(diǎn)為終末期腎病(透析、移植，或持續(xù)eGFR < 15mL·min-1[1.73m]–2)，血清肌酸酐水平翻倍，或死于腎臟或心血管原因。此試驗(yàn)招募接受最大耐受劑量ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療的2型糖尿病伴CKD患者，尿白蛋白與肌酐比值(UACR)為300–5，000 mg/g，eGFR為30至< 90mL·min–1[1.73m]–2。此試驗(yàn)顯示，卡格列凈(100 mg)對(duì)多個(gè)腎臟終點(diǎn)(包括進(jìn)展至終末期腎病)以及心血管死亡率、MACE和hHF有明顯益處。此外，CREDENCE結(jié)果表明，無(wú)論心血管疾病或CKD2-3級(jí)，卡格列凈在降低MACE、hHF、心血管死亡率和腎臟終點(diǎn)方面的獲益相似。據(jù)此現(xiàn)在建議使用SGLT2抑制劑預(yù)防2型糖尿病合并CKD患者的hHF、MACE和CV死亡以及CKD進(jìn)展。對(duì)于UACR>300 mg/g且eGFR 30-90mL·min-1[1.73m]–2的患者，其益處是顯而易見(jiàn)的，而根據(jù)CVOT的次要終點(diǎn)分析，對(duì)于較低級(jí)別的CKD，其益處則不太明確。
在CANVAS項(xiàng)目中，卡格列凈與安慰劑相比值得關(guān)注的是截肢風(fēng)險(xiǎn)增加。在CREDENCE 中，盡管截肢風(fēng)險(xiǎn)總體上高于其他SGLT2抑制劑試驗(yàn)，但與安慰劑相比，未觀察到卡格列凈100 mg的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR 1.1195% CI 0.79，1.56)。這可能是由于采用了風(fēng)險(xiǎn)緩解策略：
篩選12個(gè)月內(nèi)排除有創(chuàng)傷性截肢史的患者，或篩選6個(gè)月內(nèi)排除活動(dòng)性足部潰瘍、骨髓炎、壞疽或下肢嚴(yán)重缺血的患者；
在事件解決后重新開(kāi)始卡格列凈治療之前，在仔細(xì)考慮個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和益處的情況下，中斷對(duì)出現(xiàn)上述任何情況的治療。
據(jù)此當(dāng)前推薦，足部潰瘍或截肢高?；颊邞?yīng)僅在圍繞風(fēng)險(xiǎn)和益處做出仔細(xì)的共同決策并接受足部護(hù)理和截肢預(yù)防綜合教育后，才考慮使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療。
基于迄今已發(fā)表的研究，認(rèn)為對(duì)于患有2型糖尿病伴已確診動(dòng)脈粥樣硬化性CVD(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛伴ECG改變、影像學(xué)或應(yīng)激試驗(yàn)顯示心肌缺血，或冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或外周動(dòng)脈血管重建)的患者，若MACE是最嚴(yán)重的威脅，則GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)MACE有益的證據(jù)水平最高。
PIONEER 6（早期糖尿病治療肽創(chuàng)新6）中口服司美格魯肽(一種GLP-1RA)的心血管安全性試驗(yàn)涉及3，183名2型糖尿病患者，隨訪時(shí)間中位值僅為16個(gè)月，但充分證明了心血管安全性(HR 0.7995% CI 0.57，1.11)和CV死亡率降低的強(qiáng)信號(hào)(HR0.4995% CI 0.27，0.92) 。這種配方的司美格魯肽已獲準(zhǔn)在美國(guó)上市，預(yù)計(jì)歐盟將很快作出決定。
對(duì)于伴或不伴已確定的動(dòng)脈粥樣硬化性CVD，但伴有HFrEF或CKD (eGFR 30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或UACR>30 mg/g，特別是UACR >300 mg/g)的患者，獲益的證據(jù)水平最高的是SGLT2抑制劑。對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)低且無(wú)CKD的2型糖尿病患者，尚無(wú)研究檢查GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑的心血管或腎臟益處。
一些薈萃分析表明，GLP-1受體激動(dòng)劑引起的MACE和CV死亡估計(jì)值存在異質(zhì)性，盡管這主要是因?yàn)槔髂请模╨ixisenatide）的單次試驗(yàn)結(jié)果。同樣，使用SGLT2抑制劑時(shí)CV死亡的估計(jì)值存在一定的異質(zhì)性。獲益和損害的點(diǎn)估計(jì)差異是否是藥物效應(yīng)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施或偶然效應(yīng)差異的結(jié)果尚不確定。對(duì)患者特定因素和偏好、產(chǎn)品標(biāo)簽、薈萃分析和主要研究報(bào)告的關(guān)注，應(yīng)推動(dòng)針對(duì)某一類(lèi)別中特定藥物處方的個(gè)性化臨床決策。對(duì)于許多患者而言，在某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑進(jìn)行治療會(huì)給他們帶來(lái)相當(dāng)大的直接費(fèi)用，在做出決定時(shí)需要考慮這種情況對(duì)其總體健康狀況的影響。
CAROLINA（利格列提供與格列美脲治療2型糖尿病的心血管結(jié)局研究）試驗(yàn)將心血管風(fēng)險(xiǎn)高的成年人隨機(jī)分配接受二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑利格列汀或磺酰脲格列美脲治療，以評(píng)估主要的MACE終點(diǎn)。未顯示主要終點(diǎn)的組間差異(HR 0.9895% CI 0.84，1.14)。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，利格列汀與格列美脲相比，有1.5kg體重減輕獲益，HbA1c無(wú)差異或基線后降糖藥物的引入無(wú)差異，在降低低血糖方面有顯著獲益，但格列美脲很少發(fā)生嚴(yán)重的低血糖事件(0.45/100患者年)。聯(lián)合應(yīng)用DPP-4抑制劑的CVOTs CARMELINA（聯(lián)合利格列汀進(jìn)行的心血管和腎微血管結(jié)局研究），證明了利格列汀的CV安全性，也體現(xiàn)出格列美脲(一種廉價(jià)有效的磺酰脲)的安全信號(hào)。尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)是否延伸至其他磺脲類(lèi)藥物。
鑒于先前指出初始聯(lián)合治療的證據(jù)有限， VERIFY（維格列汀聯(lián)合二甲雙胍早期治療2型糖尿?。┰囼?yàn)提供了更多信息。與單獨(dú)使用二甲雙胍或聯(lián)合使用二甲雙胍和維格列汀相比，最初聯(lián)合使用DPP-4抑制劑維格列汀和二甲雙胍可降低HbA1c ≥53 mmol/mol (≥7%)的血糖繼發(fā)控制失敗率。據(jù)此現(xiàn)在建議，在新發(fā)2型糖尿病病例中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)圍繞初始聯(lián)合治療進(jìn)行共同決策。
關(guān)于新型糖尿病藥物的最佳應(yīng)用，有幾個(gè)主要問(wèn)題。近期試驗(yàn)結(jié)果引發(fā)的一個(gè)明顯問(wèn)題是，聯(lián)合使用GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑是否能為預(yù)防MACE、CV死亡、hHF和CKD進(jìn)展提供額外的益處。三項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)證明了聯(lián)合用藥的降低HbA1c和減輕體重的功效，但沒(méi)有一項(xiàng)涉及兩者聯(lián)合用藥對(duì)心腎終點(diǎn)的影響。最近對(duì)SGLT2抑制劑研究進(jìn)行的二級(jí)分析產(chǎn)生的第二個(gè)問(wèn)題是，是否有亞群的患者從較新的糖尿病藥物治療中獲得不成比例的獲益或獲益很少。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，SGLT2抑制劑在預(yù)防HFrEF糖尿病患者的不良結(jié)局方面可能特別有用，這增加了更有針對(duì)性地使用這些藥物的可能性。最后，尚不清楚GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者心腎有益的作用機(jī)制。該領(lǐng)域的研究將非常有助于優(yōu)化目前明確的糖尿病藥物潛力，以減輕該疾病的心血管和腎臟并發(fā)癥。
建議對(duì)先前發(fā)表的主要路徑進(jìn)行修改，如圖1和2所示。
圖1 2型糖尿病的降糖藥物治療:整體方法。
圖2 在有高危或已確定的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、
慢性腎病(CKD)或心力衰竭(HF)征象的
人群中選擇降糖藥物。
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