馬飛教授

廖寧教授

編者按：CDK4/6抑制劑等靶向藥物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中大放異彩，改變著這部分患者的治療格局。在2019 CSCO現(xiàn)場(chǎng)，廣東省人民醫(yī)院廖寧教授在本刊訪談中介紹了HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療進(jìn)展，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馬飛教授介紹了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的治療策略。

CDK4/6抑制劑在晚期乳腺癌一線治療中的地位

廖寧教授：CDK4/6抑制劑面世后，內(nèi)分泌治療的療效獲得極大提高。目前，CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療中積累了許多重要數(shù)據(jù)，PALOMA-2是基石性研究之一。PALOMA-2對(duì)比了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑與單用來(lái)曲唑一線治療絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌，2016年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合組比單藥組顯著延長(zhǎng)10月以上的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），從14.5個(gè)月延長(zhǎng)到24.8個(gè)月。三年后的隨訪數(shù)據(jù)更新顯示，哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑這一組獲得了27.6個(gè)月的PFS，這是非常令人振奮的數(shù)據(jù)，哌柏西利+AI已經(jīng)成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。

CDK4/6抑制劑的生物標(biāo)志物探索

廖寧教授：曾經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究探索了預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑有效性的biomarker，然而biomarker的尋找上目前仍無(wú)定論。CCND1的擴(kuò)增來(lái)是潛在的靶點(diǎn)，Rb基因缺失可能會(huì)引起CDK4/6抑制劑耐藥。PALOMA-3證實(shí)Tp53突變、FGFR擴(kuò)增與預(yù)后相關(guān)，但直接作為CDK4/6抑制劑的療效預(yù)測(cè)biomarker仍力有未逮。研究人員使用NGS基因組測(cè)序?qū)P53等幾十個(gè)細(xì)胞周期信號(hào)通路相關(guān)基因進(jìn)行分析。在精準(zhǔn)治療時(shí)代，我們期待通過(guò)開展基礎(chǔ)研究，尋找真正的biomarker來(lái)幫助我們篩選合適CDK4/6抑制劑治療的人群。

如何做好晚期乳腺癌患者的管理，請(qǐng)您從外科醫(yī)生的角度分享一些經(jīng)驗(yàn)。

廖寧教授：對(duì)于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，隨著CDK4/6抑制劑等可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，即使是轉(zhuǎn)移性患者，一線PFS可達(dá)到27.6個(gè)月，下一次疾病進(jìn)展在2年后，然后繼續(xù)二線、三線治療，病人能夠帶瘤生存很長(zhǎng)時(shí)間。我們外科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生管理這些病人的時(shí)候，除了注重治療效果，也要關(guān)心帶瘤生存期間的生活質(zhì)量。比如，采用哌柏西利聯(lián)合AI治療患者時(shí)，AI會(huì)造成潮熱、疲勞、關(guān)節(jié)痛等類更年期綜合征；AI引起雌激素水平的大幅下降，導(dǎo)致血脂異常發(fā)生率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著。作為女醫(yī)生，我們更能理解患者，給予她們心理支持，指導(dǎo)她們健康飲食和合理運(yùn)動(dòng)，維持均衡的體重，預(yù)防和管理伴隨疾病，保證長(zhǎng)期用藥和帶瘤生存期間獲得好的生活質(zhì)量。

HR+/HER2-晚期乳腺癌合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者如何治療？

馬飛教授：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者最終治療失敗甚至死亡的主要原因，HR+/HER2-乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的治療主要依靠?jī)蓚€(gè)方法，一是內(nèi)分泌治療，另一個(gè)是化療。骨、軟組織轉(zhuǎn)移或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷比較輕、疾病進(jìn)展比較緩慢的患者，指南推薦內(nèi)分泌治療；化療可用于高腫瘤負(fù)荷、疾病進(jìn)展迅速和存在內(nèi)臟危象的患者，這是總的治療方向。

對(duì)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，我們需要判斷是否存在內(nèi)臟危象，存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者,應(yīng)該先給予化療；否則，我們不會(huì)立刻安排副作用較大的化療，我們先給予內(nèi)分泌方案，目前我們還通常在臨床中使用哌柏西利+AI/氟維司群治療這部分患者?；熀蛢?nèi)分泌這兩個(gè)策略幾年來(lái)都有很多進(jìn)展，我們需要綜合使用兩種治療手段，合理安排前后用藥順序，達(dá)到延長(zhǎng)患者總生存的目標(biāo)。

有些內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者既適合化療，也可以選內(nèi)分泌聯(lián)合靶向，如何選擇最佳方案？

馬飛教授：有些乳腺癌患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，但沒有內(nèi)臟危象；腫瘤進(jìn)展不是特別迅速，腫瘤負(fù)荷也不像骨、軟組織轉(zhuǎn)移那樣輕，對(duì)于這部分人群，化療和CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療的效果是相當(dāng)?shù)?，兩種方案都可以選擇，但CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌的副作用更輕。我們選擇用藥時(shí)還要綜合考慮多方面的因素，包括腫瘤負(fù)荷、腫瘤進(jìn)展的速度、患者的身體狀況、既往治療史、患者既往對(duì)內(nèi)分泌或化療的反應(yīng)程度，也要考慮衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，包括藥物可及性和患者經(jīng)濟(jì)條件，綜合多種因素，為患者個(gè)體化選擇最合適、獲益最多的方案。

一線治療中使用CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌方案，疾病發(fā)生進(jìn)展后，后線生存是否會(huì)被縮短？

馬飛教授：治療腫瘤不像治療高血壓和糖尿病，先從低級(jí)別藥物開始服用，以免產(chǎn)生藥物的依賴性。腫瘤治療需要把療效最好、副作用小的藥物在一線使用，最好的治療方法放在最前面，才有可能最大程度地提高治療效果，獲得更長(zhǎng)的PFS，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。如果把療效差的藥物用在前面，有可能因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，患者喪失了進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。

根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，哌柏西利+內(nèi)分泌用在前線，并不會(huì)縮短總生存，反而會(huì)延長(zhǎng)總生存時(shí)間。哌柏西利+內(nèi)分泌可達(dá)到較高的腫瘤緩解率，有效地克服或延遲內(nèi)分泌耐藥出現(xiàn)，延長(zhǎng)至后續(xù)化療的時(shí)間，為晚期患者爭(zhēng)取更多的生存時(shí)間。疾病進(jìn)展后，患者還有很多策略可選，我們通過(guò)一線、二線和三線治療，最大限度地延長(zhǎng)患者的生存。

CDK4/6抑制劑耐藥之后，后續(xù)方案應(yīng)該如何選擇？

馬飛教授：再好的藥物都有耐藥這一天，這是全世界還沒有解決的難題。CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展的患者依然有很多的選擇，后線治療要考慮腫瘤生物學(xué)特征以及前期用藥的分子耐藥機(jī)制。若患者對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥，后線則不再使用這一藥物；2019 ASCO報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用了CDK4/6抑制劑出現(xiàn)進(jìn)展，后線仍能從另一類CDK4/6抑制劑治療中獲益；若出現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路活化，可以給予P13K抑制劑或者mTOR抑制劑治療；若腫瘤出現(xiàn)一些旁路的活化，如HER2異?；罨赡軙?huì)使用抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療?；熓橇硪粭l道路，在患者身體狀況許可條件下，化療也是延長(zhǎng)生存的重要手段。

（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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