作者：Blake
胰腺癌有一層很厚的結(jié)締組織，阻礙了化療藥物進(jìn)入腫瘤，也是胰腺癌是最難治癌癥的原因之一。PCT596是一種小分子化合物，可抑制微管蛋白聚合。近日，哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過多種臨床前研究模型，發(fā)現(xiàn)PTC596可很好的遞送到胰腺腫瘤組織，而且具有很好的耐受性，尤其是與一些一線療法聯(lián)合治療有顯著的療效。其中，PTC596與紫杉醇聯(lián)合使用時對于胰腺癌更加有效。
胰腺導(dǎo)管癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA)大約占胰腺癌的93%，近年來，盡管在胰腺癌的檢測上有了很大的進(jìn)展，但對于胰腺癌的治療依然非常困難，5年生存期只有8.7%。PDA治療的一個主要的障礙是PDA大多被很厚的腫瘤基質(zhì)包裹，導(dǎo)致化療藥物不能進(jìn)入腫瘤而發(fā)揮治療效果，進(jìn)而導(dǎo)致對化療藥物的普遍不敏感。
該研究團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建了一個胰腺癌小鼠模型，該模型采用KrasLSL.G12D/+; p53LSL.R172H/+; PdxCretg/+ (KPC)小鼠，具有PDA很多重要特征，比如間質(zhì)結(jié)締組織增生、化療耐藥。因此，該KPC小鼠模型是一個PDA新藥有效性臨床前驗(yàn)證的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南到y(tǒng)。
基于前期的研究結(jié)果，研究人員認(rèn)為PDA藥物開發(fā)的努力方向應(yīng)該集中于更長的半衰期和更大的治療指數(shù)(即有效藥物劑量與毒性劑量之間的范圍)，這樣便可提高藥物暴露量。然而，不幸的是，大多數(shù)傳統(tǒng)的要么很快被循環(huán)系統(tǒng)清除，要么對正常增殖的組織具有嚴(yán)重毒性，或者很快被腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)出。紫杉醇(Abraxane, Celgene)是一個廣為人知的反例，它是一種和白蛋白結(jié)合的微管穩(wěn)定劑，紫杉醇和吉西他濱(治療胰腺癌的一線藥物)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。修飾后的的紫杉醇半衰期27h且毒性更低。
PTC596化學(xué)結(jié)構(gòu)
PTC596(PTC Therapeutics)是一種小分子抗癌藥物，最早發(fā)現(xiàn)它對高表達(dá)BMI1蛋白的細(xì)胞系有很好的效果，相關(guān)臨床研究也證明PTC596具有很好的耐受性。對PTC596的初步研究發(fā)現(xiàn)它可以強(qiáng)烈誘導(dǎo)多種PDA細(xì)胞系有絲分裂阻滯和凋亡。更重要的是， PTC596具有較長的半衰期，不會和p-糖蛋白(P-gp)結(jié)合，而且在胰腺腫瘤中有效的生物分布，是一種很好的候選藥。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)、細(xì)胞、生化方面的綜合研究，研究人員發(fā)現(xiàn)PTC596通過直接抑制微管蛋白聚合來發(fā)揮作用，有別于其它的微管靶向藥物(MTAs)。
PTC596抑制微管蛋白聚合(左圖為對照veh，右圖為PTC596處理)
為了保證實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性，研究人員采用了多種臨床前研究模型，包括基因工程KPC小鼠模型、細(xì)胞系移植瘤、患者來源癌細(xì)胞的移植瘤(PDX)，來證明PTC596聯(lián)合一線藥物治療PDA的有效性。尤其是，PTC596聯(lián)合吉西他濱/紫杉醇，或者僅僅聯(lián)合紫杉醇，均可使胰腺癌PDX小鼠模型達(dá)到持續(xù)緩解。表明這兩種不同的微管靶向藥物可以協(xié)同發(fā)揮作用。
PTC596(596)和紫杉醇(nabP)聯(lián)合使用具有協(xié)同效果。圖示為不同藥物及藥物聯(lián)合條件下胰腺癌PDX模型腫瘤大小變化(veh為對照組)
經(jīng)過65年的發(fā)展，微管靶向藥物(MTAs)已經(jīng)是抗癌藥物中最成功的一種，已經(jīng)在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及胰腺癌等癌癥中得到應(yīng)用。然而其毒性也是一個主要障礙。一項(xiàng)PTC596的多中心I期臨床試驗(yàn)(NCT02404480)表明PTC596在六個劑量水平中具有較好的耐受性，并且具有較好的生物分布。重要的是，沒有證據(jù)表明PTC596具有外周神經(jīng)毒性，而幾乎所有其它的MTAs都具有這種毒性。一項(xiàng)PTC596聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期卵巢癌的1b其臨床研究(NCT03206645)正在進(jìn)行中。
總之，這些研究數(shù)據(jù)表明PTC596聯(lián)合治療策略對于胰腺癌的治療有很大的潛力。
參考:
Effective Delivery of a Microtubule Polymerization Inhibitor Synergizes with Standard Regimens in Models of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (Clin Cancer Res August 2 2019)
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3281
