背景介紹
近期在網上看到個熱議話題分外扎心：女寶，出生四個月后突然出現發(fā)燒抽搐等癥狀，半年內多次出現并有加重趨勢，后來父母帶孩子到醫(yī)院檢查初步懷疑是腦白質病，在各地輾轉了三個多月，經過包括血液代謝物檢測、尿液代謝物檢測、基因檢測等在內的一系列檢查，最終確診為罕見的L-2-羥基戊二酸尿癥。
多組學檢測手段聯合應用可助力2-HGA確診
L-2-羥基戊二酸尿癥其實是2-羥基戊二酸尿癥中的一種亞型。而2-羥基戊二酸尿癥 (2-hydroxyglutaric aciduria, 2-HGA) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳的有機酸代謝病，以血、尿及腦脊液中2-羥基戊二酸 (2-hydroxyglutaric acid, 2-OHGA) 濃度升高為主要特點。臨床上分為D-2-羥基戊二酸尿癥 (D-2-HGA)、L-2-羥基戊二酸尿癥 (L-2-HGA) 和合并型2-羥基戊二酸尿癥 (D,L-2-HGA)，這3種不同的臨床亞型分別由不同的致病基因導致[1,2]。正是由于相關致病基因發(fā)生突變，導致體內代謝通路中對應的酶缺陷，從而使得不良代謝產物——2-羥基戊二酸在體內大量蓄積，并引發(fā)一系列病征。目前該疾病的流行病學研究數據暫缺，所以暫無從得知相關發(fā)病率等數據。
2-羥基戊二酸尿癥患者臨床表現較為復雜且不具有特異性，以進行性神經系統(tǒng)損傷為主，可伴有多臟器損傷。但通?；颊吣蛞褐?-羥基戊二酸顯著升高，其相關致病基因可檢出純合或復合雜合突變。L-2-羥基戊二酸尿癥患者的頭顱MRI (磁共振成像) 極具特征性，顯示雙側大腦皮質下蛋白、基底核和小腦齒狀核對稱性異常信號[2,3]。所以臨床上對懷疑為2-羥基戊二酸尿癥的病例，一般需要結合尿有機酸代謝物分析、頭顱MRI及基因分析等多種檢測手段進行確診。
新生兒期是遺傳代謝病篩查診治的黃金時間
有機酸代謝病是遺傳代謝病中較常見的病種，而2-羥基戊二酸尿癥卻是有機酸遺傳代謝病中罕見的一種。多數遺傳代謝病患兒出生時表現正常，隨著喂養(yǎng)時間增加而出現癥狀，一旦發(fā)病，往往錯過最佳干預時機，?？芍職?，甚至危及生命。因此新生兒期是遺傳代謝病篩查診治的黃金時間。
2-羥基戊二酸尿癥目前尚無特異性治療，但如果早發(fā)現、早診斷就可盡早干預，應適當控制天然蛋白質攝入，特別是氨基酸、丙種球蛋白、腦蛋白水解物及血液制品等。服用左卡尼汀、維生素B2可促進患者有機酸排泄，有助于改善臨床癥狀；同時可根據個體情況對癥治療，如抗癲癇藥物、降血氨藥物等[4,5]。
對于一胎確診為2-羥基戊二酸尿癥患兒或有遺傳病史的夫妻，雙方再生育前建議進行基因檢測并通過專業(yè)的遺傳咨詢進行再生育指導。對于先證者基因確診明確的家庭，可在女性再次妊娠的8-13周留取胎盤絨毛，或在妊娠16-20周抽取羊水，通過羊水細胞基因分析進行胎兒產前診斷[5]。
氣相色譜-質譜聯用技術
在國際新生兒疾病篩查中被廣泛重視
近些年因串聯質譜技術 (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) 的超敏性、高特異性、高選擇性和快速檢驗等優(yōu)勢，在國際新生兒疾病篩查中被廣泛應用。目前LC-MS/MS主要通過測定分析濾紙干血片中氨基酸和?；鈮A的水平，用于氨基酸、有機酸和脂肪酸代謝病三大類疾病的篩查。但其中部分疾病僅通過LC-MS/MS血檢是無法鑒別的，如甲基丙二酸血癥和丙酸血癥，臨床表現類似，均無特異性，且LC-MS/MS的檢測指標類似 (C3及C3/C2增高，并伴有甘氨酸升高)，此時需通過氣相色譜-質譜聯用技術 (Gas Chromatography-Mass Spectrometer，GC-MS) 進行尿液有機酸檢測可實現鑒別診斷[5,6]。
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氣相色譜-質譜聯用技術具有高效能、高選擇性、高靈敏度、高分辨率、樣品用量少、分析速度快等特點，同時能分離同分異構體[6]。GC-MS可同時測定尿液樣本中上百種有機酸，與基于血液代謝物的LC-MS/MS檢測技術相比，GC-MS對于有機酸類遺傳代謝疾病檢測更靈敏可靠，并已成為有機酸尿癥的主要診斷方法。同時采用該技術具有采樣操作簡易、無創(chuàng)傷等優(yōu)點。此外，GC-MS檢測尿液有機酸還可以對部分氨基酸代謝病和脂肪酸代謝病的鑒別診斷有幫助[6,7]。
血尿同檢有效提高新生兒遺傳代謝病篩查
的準確性和特異性
華大基因推出的新生兒遺傳代謝病檢測服務——“血尿同檢”，即通過聯合采用LC-MS/MS和GC-MS兩種技術，對不同體液 (血液和尿液) 中的代謝組數據進行綜合分析，可有效提高新生兒遺傳代謝病篩查的準確性和特異性。
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血檢即基于LC-MS/MS的新生兒遺傳代謝病檢測，可實現一次性檢測48種疾病，且以嚴重多發(fā)、可篩可治、技術成熟、愈后良好、費用可控的出生缺陷重點病種為主。而尿檢即尿液代謝物檢測是利用GC-MS對尿液 (或干尿片) 中130多種有機酸代謝物進行定性和定量分析，其對基于LC-MS/MS血檢的多種疾病具有輔助診斷和鑒別診斷的重要作用。“血尿同檢”不僅能提供不同檢測平臺間的結果驗證，更能實現一些代謝病特別是有機酸類代謝病的輔助診斷和鑒別診斷，從而實現更早的發(fā)現疾病，為遺傳代謝病的診斷和治療贏得時間。
華大基因「質譜+測序」篩查診斷一站式解決方案
同時，華大基因針對串聯質譜初篩疑似陽性的患兒，可提供“血尿同檢”的免費復查。此外還聯合“質譜+測序”兩種不同的技術，旨在憑借華大在多領域、多平臺、多組學以及大數據分析的突出優(yōu)勢下，全心全意為用戶打造高質量和更穩(wěn)定的新生兒遺傳代謝病篩查檢測閉環(huán)服務。
拓展閱讀：
參考文獻：
[1] Kranendijk M, Struys E A, Salomons G S, et al. Progress in understanding 2-hydroxyglutaric acidurias.[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2012, 35(4):571.
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[3] 鄧玉奎, 唐根, 溫鵬強, et al. 一個2-羥基戊二酸尿癥家系 L2HGDH基因的突變分析[J]. 中華醫(yī)學遺傳學雜志, 2016, 33(1):48-52.
[4] 隋丹, 單晶麗, 張博洋. 2-羥基戊二酸尿癥1例報告[J]. 中風與神經疾病雜志, 2014(5):460-461.
[5] 楊艷玲．從病例開始學習遺傳代謝病[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：89-91．
[6] 曾偉宏, 歐陽海梅, 梁嘉穎, et al. 氣相色譜-質譜聯用技術在遺傳代謝病診斷和治療監(jiān)測中的應用[J]. 廣東醫(yī)學, 2017(19).
[7] 楊艷玲, 宋金青, 秦炯. 氣相色譜-質譜聯用分析在遺傳代謝病篩查和診斷中的應用[J]. 中國醫(yī)刊, 2006, 41(2):34-35.
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