本文就一例反復(fù)發(fā)生支架內(nèi)血栓的患 者的藥物治療進(jìn)行討論，探討藥物基因組學(xué)因素在 ST 治療中的作用和地位，為臨床合理用藥提供參考。
王梓凝丨生物探索
病史摘要
患者男性，77 歲，身高 156cm，體重 58kg，主因“間斷胸悶 10 年，加重 3 個(gè)月”于 7 月 21 日入院。
現(xiàn)病史 ： 患者 10 年前無明顯誘因于靜息時(shí)出現(xiàn)胸悶，伴心悸大汗，瀕死感，至我院 ECG 示 I、avL 異常 Q 波，II 導(dǎo) T 波倒置，V2-V4 導(dǎo)聯(lián) ST 段壓低 0.1-0.2mv，cTnI 升高， 診斷為“急性高側(cè)壁心肌梗死”。
冠脈造影（Coronary angiography, CAG）示 LM 開口狹窄 30~40%，LAD 彌漫粥樣硬化，近段 20%狹窄，遠(yuǎn)端肌橋，收縮時(shí)受壓 90%，遠(yuǎn)端 1cm 處 狹窄 40%，大 D1 近段 90%狹窄。予以 PD 支架 1 枚（Amgpico 2.25*8mm）介入治療；術(shù)后 2 個(gè)月后步行中再次出現(xiàn)類似癥狀，再次 CAG 示原支架處再狹窄，次全閉塞，再次予以支架一枚（Cypher 2.5*18mm）；術(shù)后間斷行走時(shí)出現(xiàn)胸悶，服用硝酸甘油半分鐘可緩解。
8 年前因結(jié)膜充血自行停用阿司匹林和氯吡格雷，后再次因行走發(fā)胸痛，CAG 示大 D1 原支架 閉塞，考慮血栓形成，予以 LAD-D 支架一枚（Sprinter 2.5*15mm），dLAD 支架一枚（Excel 2.5*14mm），術(shù)后規(guī)律冠心病二級預(yù)防；7 年余前飯后再次出現(xiàn)胸悶，伴左臂、后背壓迫感， 服用硝酸甘油半分鐘緩解，CAG 示 LAD 遠(yuǎn)端原支架內(nèi)完全閉塞，血栓形成，D1 原支架內(nèi) 通暢，予 dLAD PTCA 治療，后規(guī)律冠心病二級預(yù)防，未再有胸悶胸痛癥狀發(fā)生；1 年多前 因肌酸激酶升高至 385IU/L，CK-MB 升高至 7.2ng/ml 停用他汀類藥物。
3 個(gè)月前睡眠中出 現(xiàn)胸悶憋醒癥狀，自服硝酸甘油后半分鐘癥狀緩解，2 天前再發(fā)類似癥狀后至我院急診，ECG 示 V2-V6 導(dǎo)聯(lián) T 波低平倒置，CK 528IU/L，CK-MB 8.4ng/ml，cTnI0.01ng/ml。
既往史 ： 喘憋伴咳嗽咳痰 10 年余，診斷重度阻塞性病變 1 年余，既往曾經(jīng)使用沙美 特羅替卡松治療，后自行停用藥物，否認(rèn)高血壓、糖尿病、腎病病史，否認(rèn)藥物、食物及其他過敏史。
體格檢查：T36.8℃ ，P96 次/分，R18 次/分，BP115/60mmHg （左上肢=右上肢）， 全身黏膜無出血點(diǎn)。心律齊，P2＞A2，雙肺呼吸音清，可聞及散在哮鳴音，右下肺可聞及 少量濕羅音，雙下肢無水腫。余無明顯異常。
輔助檢查： 見現(xiàn)病史
臨床診斷：1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 陳舊性心肌梗死 PCI 術(shù)后 心功能 II 級；2. 慢性阻塞性肺病
治療過程： 患者入院后 ECG 無動(dòng)態(tài)改變，予以阿司匹林 100mg 聯(lián)合氯吡格雷 75mg雙聯(lián)抗血小板治療，依諾肝素 0.2ml Qth 抗凝三天，完善冠脈 CTA 示 LAD 中遠(yuǎn)段管壁增厚， 管腔重度狹窄 70~80%，LAD 遠(yuǎn)段支架內(nèi)對比劑充盈不佳，D1 管腔重度狹窄可能，LCX、 RCA、PDA 和 PLA 未見明顯狹窄，予以血小板功能檢測示血小板聚集率（ADP） 57.57%，（Ara）14.31%。
氯吡格雷代謝相關(guān)基因顯示患者為 CYP2C19*2/*3，調(diào)整為替格瑞洛 90mg bid 抗血小板治療 8 天后，復(fù)查血小板聚集率（ADP）36.91%，再次 CAG 對 LAD 遠(yuǎn)端 PTCA 治療，術(shù)后繼續(xù)冠心病二級預(yù)防治療，患者未訴明顯不適予以出院，出院后 9 個(gè)月予以患者電話隨訪，患者目前使用阿司匹林 100mg 聯(lián)合替格瑞洛 45mg bid 雙聯(lián)抗血小板治療，未訴出血事件及心血管事件。
分析與討論
明確支架內(nèi)血栓形成的定義如下：血管造影或取組織（在血管造影時(shí)行取栓術(shù)取材）檢查證實(shí)在支架內(nèi)部或支架近側(cè)或遠(yuǎn)側(cè) 5mm 段內(nèi)形成血栓，伴或不伴血管堵塞，且伴有血管造影后 48 小時(shí)以內(nèi)出現(xiàn)的靜息時(shí)缺血癥狀急性發(fā)作或 ECG 顯示急性缺血或心臟生物標(biāo)記物出現(xiàn)典型的升高和下降?；颊呤陙戆l(fā)生五次冠脈相關(guān)事件，根據(jù) CAG 結(jié)果明確支架內(nèi)生成血栓，其中三次進(jìn)行了支架的介入治療，最近兩次進(jìn)行了 PTCA 治療后仍有冠心病不穩(wěn)定心絞痛事件，應(yīng)考慮患者反復(fù)支架內(nèi)血栓事件明確，對于 ST 的原因和治療，分析如下：
支架內(nèi)血栓的發(fā)生類型
依據(jù)美國學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)（Academic Research Consortium, ARC）的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)冠脈造影及臨床表現(xiàn)，可分為明確的 ST、擬診的 ST 和疑診的 ST[5]?；颊甙l(fā)生心血管事件后，均有CAG 提示支架內(nèi)血栓，因此可考慮明確的 ST 發(fā)生證據(jù)充足；根據(jù)發(fā)生時(shí)間可分為急性 ST、亞急性 ST、晚期 ST（術(shù)后 30 日-1 年）和極晚期 ST（術(shù)后 1 年以上），患者最快一次發(fā)生在首次術(shù)后 2 個(gè)月，最久一次間隔為 5 年，因此可考慮患者反復(fù)支架內(nèi) ST 為晚期和極晚期ST 為主。
支架內(nèi)血栓的影響因素
ST 的發(fā)生考慮為多因素共同作用，含支架相關(guān)因素（DES 較 BMS 的 ST 發(fā)生死亡率高）、患者相關(guān)因素、技術(shù)相關(guān)因素（如支架選擇過小，與血管壁貼合程度差）和藥物治療因素。其中，對推薦所用的雙聯(lián)抗血小板治療的依從性差可能是支架內(nèi)血栓形成的主要原因。
此外，氯吡格雷抵抗可能是重要的促進(jìn)因素[6-8]，對于血小板功能檢測顯示對氯吡格雷無反應(yīng)或具有該類藥物遺傳易感性的患者，發(fā)生支架內(nèi)血栓后需要考慮更換抗血小板的治療方案，尤其對于服用氯吡格雷治療期間發(fā)生的支架內(nèi)血栓形成，支架內(nèi)血栓形成復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。
因此，對于該患者應(yīng)首先考慮自身用藥依從性的評估，再考慮患者本身對于抗血小板藥物治療的易感性以及其他冠心病二級預(yù)防治療的合理程度。該患者初次 ST 發(fā)生在支架術(shù)后兩個(gè)月，仍在雙聯(lián)抗血小板治療（Dual anti-platelet therapy, DAPT）中，應(yīng)評估患者首次術(shù)后用藥的依從性[9,10]，以及合并用藥對于抗血小板藥物與 DAPT 的相互作用。該患者依從性一般，曾經(jīng)因眼結(jié)膜充血自行停用 DAPT，停藥后再次發(fā)生心血管事件，應(yīng)將藥物依從性因素作為第二次 ST 發(fā)生的原因之一。
支架內(nèi)血栓的治療和管理
對于支架內(nèi)血栓的管理，主要分為規(guī)范抗血小板治療、支架技術(shù)改進(jìn)、合理臨床決策的制定以及患者的優(yōu)化管理。
目前指南不推薦對患者進(jìn)行常規(guī)的基因檢測和血小板功能檢測， 但在確認(rèn)患者遵醫(yī)囑服用藥物及其他因素仍不能解釋 ST 的發(fā)生時(shí)，可考慮進(jìn)行檢測明確原因，對于氯吡格雷代謝基因功能缺陷（Lost of Function, LoF）攜帶 CYP2C19*2 或*3 的患者， 可能提示氯吡格雷活化代謝不良，血小板導(dǎo)致的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，可以考慮增加氯吡格雷劑量或者替代氯吡格雷。
在替代氯吡格雷（如使用普拉格雷或者替格瑞洛）或增加氯 吡格雷劑量需要評估出血的風(fēng)險(xiǎn)增加程度，無論如何，在 ST 發(fā)生時(shí)，應(yīng)馬上進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，除聯(lián)合阿司匹林外，普拉格雷或替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)至少 1 年，如能 夠耐受治療，應(yīng)盡量延長治療時(shí)間。該患者在本次入院時(shí)已經(jīng)發(fā)生 5 次支架內(nèi)血栓事件，血小板聚集率 ADP57.57%，提示氯吡格雷藥效學(xué)不達(dá)標(biāo)，予以氯吡格雷代謝相關(guān)基因檢測結(jié) 果示 CYP2C19*2/*3，提示氯吡格雷可能代謝活化效果不佳，應(yīng)高度考慮是導(dǎo)致患者反復(fù)支架內(nèi)血栓的主要原因。
患者既往未合并主要出血風(fēng)險(xiǎn)疾病，發(fā)生的出血事件為眼結(jié)膜出血，同時(shí)考慮血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，因此藥師建議如無禁忌換用不經(jīng)過 CYP2C19 活化代謝的替格瑞洛，劑量為 90mg bid。
患者轉(zhuǎn)歸與藥師作用
患者換用替格瑞洛 8 天后復(fù)查血小板功能示聚集率（ADP）36.91%，較使用氯吡格雷時(shí)具有明顯改善，再次 CAG 對 LAD 遠(yuǎn)端 PTCA 治療后繼續(xù)冠心病二級預(yù)防治療，對患者及家屬進(jìn)行抗血小板藥物及他汀類藥物應(yīng)用的必要性進(jìn)行教育，術(shù)后 9 個(gè)月電話隨訪患者仍聯(lián)合 DAPT 治療，未訴出血事件及心血管事件。
本次病例中，藥師積極介入，通過分析和尋找患者反復(fù) ST 發(fā)生的可能原因，考慮主要與患者氯吡格雷代謝活化不足有關(guān)，因患者高齡、血栓負(fù)荷較重，藥師為期制定新的治療方案，建議給予患者替格瑞洛，保障患者抗凝治療安全。
小 結(jié)
支架內(nèi)血栓是 PCI 術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對于明確該類疾病的患者，應(yīng)規(guī)范化抗血小板治療以及進(jìn)行患者的優(yōu)化管理，對于具有明確氯吡格雷效果不良的患者，應(yīng)考慮患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，選擇適宜的抗血小板策略。藥師需要加強(qiáng)對患者本人和家屬的用藥教育，包含對于患者介入治療后用藥必要性的教育等尤為重要。本文通過對一例反復(fù)支架內(nèi)血栓的抗血小板藥物治療過程和藥物選擇進(jìn)行分析，分析抗血小板治療效果不佳的原因，為患者制定個(gè)體化的治療方案，并進(jìn)行相應(yīng)的用藥指導(dǎo)，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值。
END
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