精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前沿
近日，在一項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上的最新研究中，來自美國(guó)Flatiron Health和Foundation Medicine公司的研究人員利用大型臨床基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，證實(shí)了以前已知的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者基因組學(xué)特征與臨床結(jié)果的聯(lián)系，并證明了利用病人日常護(hù)理過程中獲得的真實(shí)世界臨床基因組數(shù)據(jù)也可以加強(qiáng)對(duì)新型疾病相關(guān)生物標(biāo)志物的理解，產(chǎn)生對(duì)科學(xué)及臨床有意義的見解。公眾號(hào)后臺(tái)回復(fù)“20190415”可免費(fèi)下載這篇研究論文的原文
據(jù)悉，這項(xiàng)研究所使用的臨床基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)包括來自275個(gè)美國(guó)癌癥診療機(jī)構(gòu)數(shù)萬名癌癥患者的匿名電子病歷。這些不斷更新且去識(shí)別化的臨床基因組學(xué)數(shù)據(jù)來自Flatiron Health公司的腫瘤實(shí)踐網(wǎng)絡(luò)，并與Foundation Medicine公司的FoundationCORE數(shù)據(jù)庫(kù)的基因檢測(cè)結(jié)果相關(guān)聯(lián)。這使得研究人員能夠?qū)Σ∪说呐R床、診斷和治療過程進(jìn)行持續(xù)的縱向觀察。
在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)對(duì)這一數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了篩選，并重點(diǎn)關(guān)注了2011年至2018年期間該數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的4,064名NSCLC患者。利用這些數(shù)據(jù)，研究人員探索性地分析概括了先前描述的臨床與基因組特征、驅(qū)動(dòng)突變與靶向治療反應(yīng)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，證實(shí)并擴(kuò)展了腫瘤學(xué)中對(duì)幾種生物標(biāo)志物假設(shè)。
論文發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)中四分之三的NSCLC患者具有吸煙史。17%的患者出現(xiàn)EGFR突變，3%患者發(fā)生ALK改變，1%患者發(fā)生ROS1重排。在具有驅(qū)動(dòng)突變的NSCLC患者中，接受靶向治療的患者比未接受此類治療的患者具有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，中位總生存期分別為18.6個(gè)月和11.4個(gè)月。
研究人員還對(duì)免疫治療藥物反應(yīng)相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行了研究，如PD-L1表達(dá)水平和腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）。在獲取的1,235例患者的PD-L1檢測(cè)結(jié)果中，其中482例陽性和陰性患者接受了抗PD-1/PD-L1治療。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受抗PD-1/PD-L1治療的患者，PD-L1狀態(tài)與總生存期之間并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，PD-L1陽性和陰性患者的中位總生存期分別為11.3個(gè)月和10.1個(gè)月。
此外，基于腫瘤患者TMB表達(dá)水平的分析還發(fā)現(xiàn)，與非吸煙患者相比，有吸煙史的NSCLC患者（占研究對(duì)象的四分之三以上）具有更高的TMB表達(dá)水平；而EGFR、ROS1、ALK或RET基因發(fā)生改變的患者的TMB表達(dá)水平較非吸煙患者低。
在接受抗PD-1/PD-L1治療的患者組中，與TMB低表達(dá)（TMB＜20 mut/Mb）患者相比，TMB高表達(dá)（TMB≥20 mut/Mb）患者的總生存期顯著延長(zhǎng)，中位總生存期為16.8個(gè)月和8.5個(gè)月。同時(shí)，與TMB低表達(dá)患者組相比，TMB高表達(dá)患者組的治療時(shí)間更長(zhǎng)，臨床獲益率也更高，分別為80.7%和56.7%。
總的來說，該研究驗(yàn)證了利用真實(shí)世界臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，推動(dòng)腫瘤治療發(fā)展和個(gè)性化癌癥治療能力。“這是我們利用監(jiān)管級(jí)別真實(shí)數(shù)據(jù)推進(jìn)癌癥治療使命的一個(gè)重要里程碑?！闭撐牡谝蛔髡摺oundation Medicine首席數(shù)據(jù)官Gaurav Singal在一份聲明中強(qiáng)調(diào)，“隨著數(shù)據(jù)集的不斷增長(zhǎng)，我們預(yù)計(jì)它將推進(jìn)治療開發(fā)、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行，最終甚至支持臨床決策，從而能夠更有效地評(píng)估新藥并加速其對(duì)有需要患者的可用性?！绷硗猓档藐P(guān)注的是，美國(guó)FDA已經(jīng)與Flatiron Health簽署了一項(xiàng)合作研究協(xié)議，除了使用了真實(shí)世界數(shù)據(jù)探究癌癥治療的趨勢(shì)及臨床成果，雙方還將利用這些數(shù)據(jù)來促進(jìn)相關(guān)法規(guī)政策的完善，比如標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)、探索新的分析方法和創(chuàng)新應(yīng)用。
北卡羅來納大學(xué)Ethan Basch及Dana-Farber癌癥研究所Deborah Schrag也在一篇社論中寫到，這項(xiàng)研究具有非常重要意義，因?yàn)樗C明了臨床基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)定義“真實(shí)”患者群體的能力，并展示其在臨床研究中的潛力?！白髡叱晒朔嘶陔娮硬v的評(píng)估工作中常見的多個(gè)問題，包括當(dāng)前疾病階段的識(shí)別、描述式放射報(bào)告和病理學(xué)報(bào)告的結(jié)構(gòu)以及死亡日期的記錄。這些挑戰(zhàn)均通過結(jié)合人工注釋和機(jī)器學(xué)習(xí)的復(fù)雜程序得以實(shí)現(xiàn)。”
不過該研究也存在一定的局限性。例如，作者指出并非所有死亡患者的死亡日期都能被獲取，這可能會(huì)影響整體生存分析的完整性等。此外，構(gòu)建這樣一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的艱辛也凸顯了使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和類似資源的挑戰(zhàn)。研究人員表示：“在一個(gè)癌癥診斷和治療建議往往由基因組分析決定的時(shí)代，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用性的缺乏是其潛在的一個(gè)致命限制?！?/p>
就在上月，制藥公司百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）和Concerto HealthAI宣布合作，將在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)。我們也期待，未來真實(shí)世界數(shù)據(jù)能夠在腫瘤診療中發(fā)揮更大的作用。
參考資料：
1. Association of Patient Characteristics and Tumor Genomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer Using a Clinicogenomic Database
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730114?appId=scweb
2. Foundation Medicine, Flatiron Health Publish Clinical Validity of Clinico-Genomics Database
https://www.genomeweb.com/cancer/foundation-medicine-flatiron-health-publish-clinical-validity-clinico-genomics-database#.XK_vBXot1PY
3. Foundation Medicine and Flatiron Health Publish Validation of Clinico-Genomic Database as a Platform to Advance Oncology Therapeutics Development and Personalized Cancer Care
https://www.businesswire.com/news/home/20190409005659/en/Foundation-Medicine-Flatiron-Health-Publish-Validation-Clinico-Genomic
4. Flatiron, Foundation Medicine study points to real-world data’s utility in oncology
https://medcitynews.com/2019/04/flatiron-foundation-medicine-study-points-to-real-world-datas-utility-in-oncology/?rf=1
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