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Nature Reviews Endocrinology綜述：肥胖、NAFLD和T2DM的腸道菌群代謝物

Nature Reviews Endocrinology  IF:20.265

編譯|鐘浩

推薦|食品新思路

2019年2月荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Ellen E. Blaak等人在Nature Reviews Endocrinology發(fā)表一篇綜述《肥胖、NAFLD和T2DM的腸道菌群代謝物》。

自1980年以來(lái)，肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝（NAFLD）、胰島素抵抗和2型糖尿病呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。肥胖是由于人長(zhǎng)期處于能量攝入超過(guò)能量消耗的平衡狀態(tài)。在這種情況下，會(huì)導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積等紊亂，進(jìn)而促成了組織外周和肝的胰島素抵抗以及T2DM和NAFLD的發(fā)生。

非消化的碳水化合物的發(fā)酵（糖分解發(fā)酵）產(chǎn)生了短鏈脂肪酸（SCFA）乙酸，丙酸和丁酸以及其他產(chǎn)物，如琥珀酸等終產(chǎn)物。動(dòng)物研究表明短鏈脂肪酸和琥珀酸在預(yù)防和治療肥胖相關(guān)的胰島素抵抗方面具有重要的作用。此外，短鏈脂肪酸在體重控制、炎癥狀態(tài)和胰島素敏感性，以及在糖脂穩(wěn)態(tài)方面的有益作用的人體證據(jù)也越來(lái)越多。

基于上述背景，本文主要綜述了人體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)概述了源自腸道微生物的代謝物在體重控制、NAFLD、胰島素抵抗和T2DM作用，包括碳水化合物發(fā)酵（乙酸，丙酸，丁酸，琥珀酸和乙醇）和蛋白質(zhì)發(fā)酵（包括氨基酸，酚類化合物，吲哚，硫化氫和支鏈脂肪酸），而且討論了所涉及的可能作用機(jī)制。旨在確定各個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道之間的差距，為腸道微生物組新興領(lǐng)域的未來(lái)研究方向提供線索。

1. 結(jié)腸的微生物發(fā)酵

結(jié)腸中微生物的含量高達(dá)1012/g，影響其組成和豐度的因素有很多，包括內(nèi)在和外在的。當(dāng)可發(fā)酵的碳水化合物在結(jié)腸變少，微生物從糖解代謝轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)發(fā)酵。共有約250種菌組成人們的腸道菌群，而僅僅57種微生物是人們共有的菌群。大部分糖化發(fā)酵發(fā)生在近結(jié)腸而且大部分在橫結(jié)腸處終止。所以，在通過(guò)結(jié)腸的過(guò)程中，SCFA、乳酸和琥珀酸的濃度累計(jì)下降。

許多結(jié)腸微生物發(fā)酵蛋白產(chǎn)物對(duì)結(jié)腸和代謝健康是有害的，但是吲哚和硫化氫可能對(duì)腸道和周邊組織的功能是有益的。此外，支鏈氨基酸和芳香氨基酸可以通過(guò)微生物的營(yíng)養(yǎng)依賴性進(jìn)一步被微生物代謝。但這些氨基酸吸收的增多與腸道的完整性損害和胰島素抵抗相關(guān)。

2. 結(jié)腸代謝物的濃度

結(jié)腸中短鏈脂肪酸以乙酸為主，乙酸：丙酸：丁酸=3：1：1。可用的膳食纖維的減少會(huì)增加結(jié)腸中蛋白質(zhì)的發(fā)酵。

3. 控制體重的菌群代謝物

a．SCFAs控制食欲和能量攝入的作用機(jī)制：（一）SCFAs刺激飽腹感激素的產(chǎn)生，通過(guò)短鏈脂肪酸受體蛋白GPR41和GPR43，刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1和PPY；（二）通過(guò)腦腸軸神經(jīng)回路降低食欲并激活棕色脂肪組織；（三）誘導(dǎo)腸道的糖異生。

b．SCFAs能量消耗：SCFA誘導(dǎo)了熱發(fā)生和脂質(zhì)氧化相關(guān)基因的上調(diào)（如：PPAR-γ，UCP1、蛋白乙酰-CoA氧化酶、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1和UCP2等）。

c．SCFAs與能量回收：由于只有5-10%的SCFA被排出，所以糞便中短鏈脂肪酸的含量是否是最佳的預(yù)測(cè)因子還存在爭(zhēng)議。嚙齒類動(dòng)物中，盲腸SCFA的吸收與體重和體脂率呈負(fù)相關(guān)。

d．琥珀酸與能量平衡：琥珀酸是否是人體微生物來(lái)源的致病代謝物和琥珀酸循環(huán)濃度的增加與肥胖相關(guān)的菌群失調(diào)的結(jié)果均有待確定。

e．人體體重控制干預(yù)實(shí)驗(yàn)：肥胖個(gè)體的菌群利用可發(fā)酵纖維的能力較低，微生物源短鏈脂肪酸對(duì)宿主能量平衡具有重要意義

4. NAFLD的菌群代謝物

a. SCFAs與非NAFLD：丁酸鹽通過(guò)上調(diào)緊密連接蛋白和粘液的表達(dá)，提高腸道屏障功能；脂多糖是微生物源的促炎成分，在代謝性疾病的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。

b. 乙醇與NAFLD：非酒精性脂肪性肝炎和肥胖患者糞便中產(chǎn)乙醇的細(xì)菌豐度增加。

c. NAFLD的蛋白發(fā)酵代謝：腸道菌群中發(fā)酵蛋白的菌株可能參與介導(dǎo)了促炎反應(yīng)和NAFLD的發(fā)生，特別是硫化氫，氨類和酚類化合物。

5. T2DM的菌群代謝物

a. SCFAs影響脂肪組織的代謝：SCFAs尤其是乙酸可以防止脂質(zhì)溢出和異位脂肪積累，同時(shí)減輕炎癥。

b. SCFAs與骨骼肌脂質(zhì)氧化：SCFAs增加骨骼肌脂質(zhì)氧化能力，改善骨骼肌功能。

c. SCFAs與β細(xì)胞：SCFAs可以通過(guò)GPR受體來(lái)增加葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。

d. 琥珀酸與胰島素抵抗：琥珀酸可能加速胰島素抵抗，但是微生物源的琥珀酸是否與此相關(guān)需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。

e. 胰島素抵抗和T2DM的菌群蛋白代謝產(chǎn)物：硫化氫是蛋白代謝的主要產(chǎn)物，過(guò)量的硫化氫會(huì)對(duì)胰島功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。且胰島素抵抗與血清中和腸道的肉桂酸、吲哚、乳酸以及BCAAs水平升高相關(guān)。

f. 人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)：SCFAs可能是在可發(fā)酵碳水化合物與胰島素敏感性之間產(chǎn)生作用的主要物質(zhì)。

（1）腸道菌群代謝物如源自膳食纖維發(fā)酵的短鏈脂肪酸（SCFAs）和琥珀酸，具有重要的代謝功能。

（2）SCFAs和琥珀酸可以通過(guò)增加能量消耗，增加厭食激素產(chǎn)生和改善食欲調(diào)節(jié)來(lái)預(yù)防肥胖。

（3）SCFAs在腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)及脂肪組織和肝臟的底物代謝和功能中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)它們可以預(yù)防2型糖尿?。═2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進(jìn)程。

（4）腸道菌群SCFA在結(jié)腸中產(chǎn)生的位點(diǎn)可能是上述有益效果的重要決定因素。

（5）來(lái)自蛋白質(zhì)發(fā)酵的微生物代謝物主要在遠(yuǎn)端結(jié)腸中產(chǎn)生，通常被認(rèn)為對(duì)腸道完整性和代謝健康是有害。

（6）提供膳食纖維混合物以增加遠(yuǎn)端結(jié)腸微生物碳水化合物發(fā)酵從而抑制蛋白質(zhì)發(fā)酵可能是改善肥胖，T2DM和NAFLD的可能靶點(diǎn)。