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人體的每個(gè)體細(xì)胞都有一套DNA（當(dāng)然成熟的紅細(xì)胞除外），隨著DNA的不斷復(fù)制，就會(huì)有出錯(cuò)的可能，這就是基因突變的產(chǎn)生。而所謂胚系基因突變，顧名思義，就是胚胎中就具有的基因突變，這是男女雙方祖?zhèn)鞯娜旧w結(jié)合后就產(chǎn)生的，因此具有一定的家族性。癌癥/腫瘤當(dāng)然也不例外，許多患者都具有一定的家族史。

我們拿結(jié)直腸癌（CRC）舉例，一般約15%-20%的CRC患者至少有一名一級(jí)親屬患有CRC，這就是家族性CRC。然而目前的研究卻只發(fā)現(xiàn)了＜5%家族具有CRC易感基因胚系突變，這就意味著，還存在許多尚未明確的CRC易感基因以及多基因、環(huán)境和行為因素的共同作用。前面說到因?yàn)镈NA不斷復(fù)制會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，所以人體中的DNA錯(cuò)配修復(fù)功能（MMR）至關(guān)重要，林奇綜合征作為常見家族性CRC，就是由5個(gè)DNA MMR基因MSH2、EpCAM、MLH1、MSH6和PMS2胚系改變所致，腫瘤幾乎普遍存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。而近年來，開始有研究表明，NTHL1的常染色體隱性突變（AA→Aa）可能與家族性腺瘤息肉病（FAP）有關(guān)，F(xiàn)AP可以顯著增加CRC的風(fēng)險(xiǎn)。而NTHL1正是發(fā)揮著堿基切除修復(fù)的功能。

用NTHL1突變描述的第一個(gè)家族來自荷蘭，在純合狀態(tài)（aa）下都具有相同的截短胚系突變（p.Gln90 *），隨后在德國、西班牙、希臘等國家也發(fā)現(xiàn)了這種p.Gln90 *突變?cè)诓煌巳褐幸餘THL1相關(guān)息肉病表型的主要貢獻(xiàn)。然而，想要真的判斷一個(gè)基因的影響力，必須要有足夠的家族數(shù)量來評(píng)估表型與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

近日，來自荷蘭Radboud大學(xué)分子生命科學(xué)研究所的人類遺傳學(xué)系在Cancer Cell上重磅發(fā)文：Mutational Signature Analysis Reveals NTHL1 De?ciency to Cause a Multi-tumor Phenotype。在這項(xiàng)研究中，由來自17個(gè)家族的攜帶雙等位基因胚系NTHL1突變的29個(gè)個(gè)體，確定了胚系NTHL1突變個(gè)體的腫瘤譜分子和臨床特征，研究意義遠(yuǎn)大！下面帶大家詳細(xì)了解一下。

雙等位基因胚系NTHL1突變的個(gè)體會(huì)發(fā)展成多個(gè)原發(fā)性腫瘤

攜帶NTHL1突變引發(fā)腫瘤的比例甚高。來自17個(gè)家族的29個(gè)人（14名男性/ 15名女性）中的24個(gè)都曾在結(jié)腸鏡檢查中被診斷患有腺瘤性息肉，33％被診斷患有一個(gè)或多個(gè)增生性息肉。其中，26名個(gè)體被診斷為（前）惡性腫瘤（90％），其中16名患有多發(fā)原發(fā)腫瘤。大多數(shù)人發(fā)展了一個(gè)或多個(gè)CRC（59％）。此外，66％的遇到的腫瘤是結(jié)腸外的。此外，還觀察到14種（前）惡性腫瘤和良性腫瘤，其中9種反復(fù)發(fā)作。其中包括：宮頸（前）惡性腫瘤、基底細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌（UCC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、惡性血液病，子宮內(nèi)膜（前）惡性腫瘤和腦腫瘤。值得注意的是，15名女性中有9名（60％）被診斷患有乳腺癌。

29個(gè)具有胚系NTHL1突變個(gè)體的診斷出良性腦膜瘤和各種（前）惡性腫瘤的年齡

胚系NTHL1突變個(gè)體形成的NTHL1缺陷是腫瘤主要突變過程的基礎(chǔ)

具有雙等位基因種系NTHL1突變的上述個(gè)體的臨床表型表明多腫瘤表型的易感性，不限于息肉和CRC。那究竟哪種表現(xiàn)才真正是NTHL1缺陷的特征和結(jié)果？在2017年，有研究人員報(bào)道了由腸類器官產(chǎn)生的NTHL1敲除細(xì)胞具有獨(dú)特的突變特征被稱為signature 30，其特征在于C> T轉(zhuǎn)換。是否確實(shí)如此呢？作者提取了六個(gè)結(jié)腸腫瘤的突變特征并結(jié)合215個(gè)公開可用的CRC樣本的隊(duì)列。鑒定出了四種不同的突變特征，其中三種包括散發(fā)性CRC病例中的大多數(shù)突變。其中第四個(gè)特征與signature30十分相似。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，缺乏NTHL1的DNA修復(fù)導(dǎo)致signature30的產(chǎn)生，來自于胚系NTHL1突變產(chǎn)生的腫瘤過程。

   不僅如此NTHL1缺陷還在結(jié)腸外腫瘤中引發(fā)相同的突變過程，作者對(duì)來自11個(gè)個(gè)體的17個(gè)結(jié)腸外腫瘤進(jìn)行了WES（全外顯子組測(cè)序）。發(fā)現(xiàn)，源自7種不同組織類型的14種腫瘤中，有13個(gè)腫瘤（93%）的突變譜都與signature30的突變譜高度相似。這就表明，NTHL1缺陷是除了一個(gè)腫瘤之外的所有腫瘤中的主要突變過程的基礎(chǔ)。

攜帶NTHL1缺陷的結(jié)腸和結(jié)腸外腫瘤的突變特征分析

 雙等位基因胚系NTHL1突變個(gè)體的實(shí)質(zhì)性結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)

作者首次對(duì)雙等位基因胚系NTHL1突變個(gè)體進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)到60歲時(shí)，結(jié)腸癌的累積風(fēng)險(xiǎn)在35％至78％之間。另外，本研究中患者組中任何結(jié)腸外惡性腫瘤的診斷中位年齡為53歲（范圍：24-74）。值得注意的是，具有雙等位基因胚系NTHL1突變會(huì)導(dǎo)致女性中乳腺癌的高發(fā)病率，這些女性乳腺癌診斷的中位年齡也低于一般人群的預(yù)期年齡。總之，這些數(shù)據(jù)說明具有雙等位基因種系NTHL1突變的個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)涉及廣泛的組織，包括女性的乳房。

文章寫到最后，我腦子里閃過了一個(gè)靈魂拷問，不吐不快假如你知道了伴侶有一條祖?zhèn)鲾y帶突變的染色體，你還會(huì)選擇繼續(xù)跟他/她在一起嗎？