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丁勝教授（右）和文章一作Tao Xu博士

導(dǎo)言
本研究專注于兩種細(xì)胞，分別是激活免疫系統(tǒng)引發(fā)抗病原體反應(yīng)的效應(yīng)T細(xì)胞和控制阻止免疫系統(tǒng)攻擊健康細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。憑借藥物研發(fā)領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，丁勝研究小組找到了一種小分子藥物，它能有效地使效應(yīng)T細(xì)胞重編程為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。這最新文章中，他們?cè)敿?xì)描述了一種有助于將一種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化為另一種的代謝機(jī)制。

小分子化合物
除了生物能量和生物合成方面滿足T細(xì)胞的分化需求，能不能通過表觀遺傳機(jī)制決定T細(xì)胞的命運(yùn)？

研究人員研究了（氨基氧基）乙酸【(aminooxy)acetic acid】的機(jī)械特性后發(fā)現(xiàn)，它能重編程輔助性T細(xì)胞17（T helper 17，Th17）的分化，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T，iTreg）。

藥物調(diào)節(jié)機(jī)理
結(jié)合表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)藥物處理后，主要受GOT1催化，細(xì)胞轉(zhuǎn)氨基作用增加，導(dǎo)致分化中的Th17細(xì)胞2-羥基戊二酸二乙酯（2-hydroxyglutarate）水平增加。2-羥基戊二酸二乙酯的積累造成Foxp3基因位點(diǎn)超甲基化，抑制了Foxp3的轉(zhuǎn)錄。

在誘導(dǎo)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化過程中，作為發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一的Foxp3起著重要作用。抑制谷氨酸鹽（glutamate）轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid）阻止了2-羥基戊二酸二乙酯的生產(chǎn)，降低了Foxp3基因位點(diǎn)的甲基化，F(xiàn)oxp3表達(dá)上調(diào)。因此，通過拮抗RORγt轉(zhuǎn)錄因子功能阻斷了Th17的細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)Th17極化為iTreg。

GOT1選擇性抑制劑（氨基氧基）乙酸通過調(diào)節(jié)Th17和iTreg細(xì)胞平衡，能改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的疾病癥狀。因此，針對(duì)谷氨酸依賴代謝途徑可作為抗Th17介導(dǎo)的自身免疫性疾病的藥物開發(fā)新策略。

臨床價(jià)值
Gladstone 高級(jí)研究員、加州大學(xué)舊金山研究所藥物化學(xué)教授Sheng Ding（丁勝）博士說：“對(duì)自身免疫性疾病、干細(xì)胞、腫瘤免疫治療來說，我們的發(fā)現(xiàn)具有重要影響意義?！?/p>

這種新方法具備幾項(xiàng)醫(yī)療應(yīng)用，如自身免疫性疾病的效應(yīng)T細(xì)胞被過度激活，損害機(jī)體，通過將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能減少過激的細(xì)胞免疫行為，恢復(fù)免疫系統(tǒng)平衡，從根本上治療疾病。

在干細(xì)胞療法方面，理論上可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)免疫耐受，預(yù)防新移植細(xì)胞的免疫排斥。

丁勝博士實(shí)驗(yàn)室的博后學(xué)者、文章一作Tao Xu解釋：“還有免疫腫瘤學(xué)和癌癥治療，這種療法并非直接針對(duì)癌癥，而是通過激活免疫系統(tǒng)讓它們識(shí)別癌細(xì)胞、攻擊癌細(xì)胞?！痹S多癌癥挾持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞不受監(jiān)視地自由生長(zhǎng)。在這種情況下，該方法亦可作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，將它們轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)活力，使免疫系統(tǒng)更有力地打擊摧毀癌細(xì)胞。

作者介紹
丁勝博士是干細(xì)胞領(lǐng)域的領(lǐng)軍華人科學(xué)家，在合成化學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)、藥物研發(fā)技術(shù)等方面都有著獨(dú)特見解。丁勝的研究團(tuán)隊(duì)早從2004年就開始進(jìn)行小分子化合物誘導(dǎo)單功能細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙δ芗?xì)胞方面的研究。其團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)了用4個(gè)蛋白誘導(dǎo)ips的技術(shù)先河，是目前“唯一”一個(gè)完全避免基因操作，避免改變基因組的ips誘導(dǎo)方法。在ips技術(shù)研究和發(fā)展中創(chuàng)造多個(gè)首例并成功首次合成小分子化合物QS11、Pluripotion和小分子化合物逆轉(zhuǎn)劑reversine。

本文其他作者包括：Gladstone研究所的Katerina Akassoglou, Kai Liu, Min Xie, Jae Kyu Ryu, Ke Li, Tianhua Ma, Haixia Wang, Saiyong Zhu, Nan Cao和 Yu Zhang；Agios制藥的Edward M. Driggers, Kelly M. Stewart和 Dongwei Zhu；還有清華大學(xué)的Chen Dong, Xiaohu Wang,和Lu Ni。

原文標(biāo)題：Metabolic control of T_H17 and induced T_reg cell balance by an epigenetic mechanism