圖片來自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2018.11.034。
在一項(xiàng)新的研究中，瑞士洛桑理工學(xué)院的Johan Auwerx及其團(tuán)隊(duì)采取了一種不同的方法，研究了衰老與RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein, RBP）之間的關(guān)聯(lián)，其中RNA結(jié)合蛋白結(jié)合到mRNA分子上，從而在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)它們的命運(yùn)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月11日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The RNA-Binding Protein PUM2 Impairs Mitochondrial Dynamics and Mitophagy During Aging”。
這些研究人員首先篩選了來自年老動(dòng)物的細(xì)胞以便鑒定出任何在衰老時(shí)發(fā)生變化的RNA結(jié)合蛋白。篩選結(jié)果表明作為一種特殊的蛋白，Pumilio2（PUM2）在年老動(dòng)物中高度表達(dá)。PUM2結(jié)合到含有特定識(shí)別位點(diǎn)的mRNA分子上。一旦結(jié)合后，PUM2抑制靶mRNA翻譯為蛋白。
通過使用一種系統(tǒng)遺傳學(xué)方法，這些研究人員隨后確定了PUM2結(jié)合的一種新的mRNA靶標(biāo)。這種mRNA編碼一種稱為線粒體裂殖因子（mitochondrial fission factor, MFF）的蛋白，它是線粒體裂殖的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在線粒體裂殖中，線粒體分裂成較小的線粒體。具有高水平的MFF還允許清除破碎的功能失調(diào)的線粒體，這一過程稱為線粒體自噬（mitophagy）。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這種新鑒定出的PUM2/MFF軸在衰老時(shí)遭受異常調(diào)節(jié)。支持這一點(diǎn)的證據(jù)來自于對(duì)年老動(dòng)物的肌肉和大腦組織的研究：他們發(fā)現(xiàn)這些組織具有更多的PUM2，因而具有更少的MFF蛋白。這導(dǎo)致下降的線粒體裂殖和線粒體自噬，這就還不能夠切割和移除較小的線粒體，結(jié)果衰老組織開始堆積更大的更不健康的細(xì)胞器。
但是移除小鼠肌肉中的PUM2能夠逆轉(zhuǎn)這種情況。論文第一作者Davide D’Amico 說道，“我們使用CRISPR-Cas9技術(shù)特異性地靶向年老嚙齒動(dòng)物的腓腸?。╣astrocnemius muscle）中的Pum2編碼基因，讓它失活。通過降低Pum2水平，我們獲得了更多的MFF蛋白，并增加了線粒體裂殖和線粒體自噬。值得注意的是，由此產(chǎn)生的后果是這些年老動(dòng)物的線粒體功能得到顯著改善?！?br>
同樣的機(jī)制在秀麗隱桿線蟲中也是保守的，在這種線蟲中，衰老也會(huì)誘導(dǎo)蛋白PUF-8表達(dá)。Auwerx說，“剔除年老線蟲中的PUF-8編碼基因足以改善線粒體功能和增加壽命。這項(xiàng)研究展示了一種多組學(xué)的跨物種方法如何揭示與衰老相關(guān)的新基因。”
RNA結(jié)合蛋白也與神經(jīng)肌肉退行性疾病相關(guān)聯(lián)，而且通常在病理性顆粒中聚集。D’Amico說道，“我們發(fā)現(xiàn)PUM2在衰老時(shí)往往凝聚成結(jié)合并捕獲Mff mRNA的顆粒。這些觀察結(jié)果需要進(jìn)一步的研究，但是它們清楚地表明RNA結(jié)合蛋白可能是衰老和年齡相關(guān)功能障礙的一種有希望的靶標(biāo)?！?br>
參考資料：Davide D'Amico et al. The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Molecular Cell,10 January 2019. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.034.
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