2020年08月21日訊 /生物谷BIOON/ --強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Darzalex（daratumumab）與Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松聯(lián)合用藥方案（DKd），用于治療先前已接受過(guò)1-3種療法的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。截至目前，Darzalex已被批準(zhǔn)8個(gè)治療適應(yīng)癥，其中5個(gè)是復(fù)發(fā)/難治性治療適應(yīng)癥。
值得一提的是，這是首次批準(zhǔn)將一款CD38抗體藥物與Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）聯(lián)合用藥。Darzalex被批準(zhǔn)與2種Kyprolis給藥方案相結(jié)合（每周一次70mg/m2，每周2次56mg/m2），該批準(zhǔn)基于III期CANDOR研究和Ib期EQUULEUS研究的陽(yáng)性結(jié)果。
CANDOR研究（NCT03158688）是第一個(gè)將2種關(guān)鍵作用機(jī)制的藥物Darzalex（抗CD38單抗）和Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）進(jìn)行聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的III期研究。結(jié)果顯示，與Kd方案（Kyprolis+地塞米松）相比，DKd方案（Darzalex+Kyprolis+地塞米松）顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS：未達(dá)到 vs 15.8個(gè)月）、將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%。此外，將每周一次Kyprolis納入批準(zhǔn)的DKd方案，得到了開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列Ib期EQUULEUS研究陽(yáng)性結(jié)果的支持。該試驗(yàn)評(píng)估了Darzalex與多種治療方案聯(lián)合用藥。
CANDOR研究的首席調(diào)查員、Atrium Health萊文癌癥研究所漿細(xì)胞疾病科主任Saad Z. Usmani表示：“在接受DKd方案的患者中，PFS的顯著增加支持了將這種新的聯(lián)合療法治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。我們將繼續(xù)為已經(jīng)復(fù)發(fā)的最危重患者提供有效的治療方案。DKd方案將填補(bǔ)多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)重要空白，因?yàn)樵S多患者可能在免疫調(diào)節(jié)藥物治療后復(fù)發(fā)，如來(lái)那度胺治療方案，因此需要新的治療方案?！?/span>
楊森研發(fā)公司后期開(kāi)發(fā)和全球醫(yī)療事務(wù)副總裁Craig Tendler醫(yī)學(xué)博士表示：“隨著DKd方案的最新批準(zhǔn)，多發(fā)性骨髓瘤患者現(xiàn)在可以選擇在首次復(fù)發(fā)時(shí)接受Darzalex和Kyprolis治療，這是他們治療過(guò)程中的關(guān)鍵時(shí)刻。隨著我們對(duì)疾病的深入關(guān)注，并致力于開(kāi)發(fā)有助于改善復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的方案，CANDOR研究進(jìn)一步建立了另一種含有Darzalex的方案（DKd），它將為這些患者群體帶來(lái)治療益處?！?/span>
CANDOR是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)發(fā)性III期研究，作為強(qiáng)生與安進(jìn)合作的一部分開(kāi)展，研究由安進(jìn)贊助，由楊森研發(fā)公司共同資助。該研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評(píng)估了KdD方案相對(duì)于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組（DKd）患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（Kd組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進(jìn)展。研究主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總緩解率（ORR）、微小殘留?。∕RD）、總生存期（OS）。PFS定義為隨機(jī)化時(shí)間直至疾病進(jìn)展或全因死亡。
該研究的結(jié)果在2019年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。數(shù)據(jù)顯示，在DKd組和Kd組分別進(jìn)行了16.9個(gè)月和16.3個(gè)月的中位隨訪后，研究達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)：DKd組中位PFS尚未達(dá)到，而Kd組中位PFS為15.8個(gè)月。與Kd組相比，DKd組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464-0.854；p=0.0014）。除了達(dá)到主要終點(diǎn)外，與Kd相比，DKd在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面也表現(xiàn)出顯著療效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治療第12個(gè)月時(shí)的MRD陰性-完全緩解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2組中位數(shù)均未達(dá)到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。研究中，DKd方案的安全性與方案中Darzalex和Kd已知的安全性一致。與Kd組相比，DKd組最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件是肺炎（14% vs 9%）。致死性不良事件發(fā)生在10%的DKd患者和5%的Kd患者中，最常見(jiàn)的致命不良事件是感染（5% vs 3%）。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無(wú)法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為緩解和復(fù)發(fā)反復(fù)循環(huán)。該病是一種極具侵襲性的疾病，影響骨髓中的漿細(xì)胞，這些受影響的漿細(xì)胞會(huì)取代骨髓中的正常細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，在2020年，將有32270人被確診，12830人死于該病。雖然部分MM患者沒(méi)有癥狀，但大多數(shù)患者是因?yàn)橄嚓P(guān)癥狀被確診，這些癥狀包括骨折或疼痛、低紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、疲勞、高鈣水平、腎臟問(wèn)題或感染。
Darzalex于2015年11月首次獲批上市，該藥是全球獲批的首個(gè)CD38介導(dǎo)性、溶細(xì)胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤及多種實(shí)體瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過(guò)多種免疫介導(dǎo)的作用機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡，包括互補(bǔ)依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及通過(guò)細(xì)胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。
Kyprolis于2012年7月首次獲批上市，該藥是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體在細(xì)胞功能和生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質(zhì)。Kyprolis已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導(dǎo)致蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)過(guò)量聚集。在一些細(xì)胞中，Kyprolis可引起細(xì)胞死亡，尤其是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，這是由于這類細(xì)胞更可能含有較高量的異常蛋白質(zhì)。
目前，Darzalex和Kyprolis已成為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的重要基礎(chǔ)療法。來(lái)自CANDOR研究的結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，顯示KdD方案治療復(fù)發(fā)性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）這兩種強(qiáng)效靶向藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，代表了治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。（生物谷Bioon.com）
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