4項最新肺癌研究一文讀懂！
2019年7月4日至7日，中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會（Best of CSCO, BOC）暨Best of ASCO 2019 China（BOA）在古都西安隆重召開。經(jīng)歷了10年的發(fā)展，本屆會議除了規(guī)?？涨笆⒋?，也首次融入了BOC的內(nèi)容，預(yù)示著本土的研究越來越多地走向前臺，向全世界發(fā)出屬于中國的聲音。在7月6日上午的肺癌專場上，解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的胡毅教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的楊帆教授分別對來自國際和國內(nèi)的四項臨床研究進(jìn)行了介紹，來自浙江省腫瘤醫(yī)院的范云教授對上述研究進(jìn)行了精彩述評。本文概述如下：
小細(xì)胞肺癌的二線治療
復(fù)發(fā)一直是困擾小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療的一大難題。近期，一項多中心籃式Ⅱ期臨床研究顯示，lurbinectedin單藥治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的ORR有所改善，達(dá)到了研究的主要終點。lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，理論上，對依靠高速運轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄過程的小細(xì)胞肺癌具有較好的抑制作用。
研究結(jié)果顯示，lurbinectedin治療的客觀緩解率（ORR）為35.2%，達(dá)到了主要研究終點。次要研究終點中，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為5.3個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.9個月，中位總生存期（mOS）為9.3個月，均達(dá)到了預(yù)期。
在不良反應(yīng)（AE）方面，≥3級的AE發(fā)生率為34.3%，其中3-4度的粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22.9%，3-4度貧血的發(fā)生率為6.7%。
通過與既往的SCLC二線治療的臨床研究結(jié)果對比不難發(fā)現(xiàn)，lurbinectedin的ORR遠(yuǎn)超其他SCLC二線治療藥物，包括：拓?fù)涮婵?、氨柔比星、納武利尤單抗等，更加難得的是，ORR的提高最終也轉(zhuǎn)化為OS的延長，顯示出了明顯的優(yōu)勢。
在不良反應(yīng)方面，與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療藥物——拓?fù)涮婵迪啾?，lurbinectedin的3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，提示其治療安全性良好。
基于上述優(yōu)異的療效和安全性數(shù)據(jù)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018年8月授予lurbinectedin“孤兒藥”稱號。進(jìn)一步評估lurbinectedin聯(lián)合阿霉素作為小細(xì)胞肺癌患者二線治療的療效和安全性的III期ATLANTIS研究(NCT02566993)目前正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。
肺癌免疫治療（IO）的生物標(biāo)志物探索
隨著免疫治療研究如火如荼地開展，一個焦點性的話題日益突顯：如何在治療前篩選出PD-1抑制劑的優(yōu)勢人群？截至目前，PD-L1仍是公認(rèn)度最高也應(yīng)用最廣的標(biāo)志物，但在臨床應(yīng)用中仍存在諸多不足之處。
三項分別由我國王潔教授及國外研究者發(fā)起的臨床研究顯示，相較于低血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）患者，高bTMB患者進(jìn)行PD-1抑制劑治療可以獲得更長的PFS和OS改善，提示bTMB對PD-1抑制劑的療效預(yù)測作用；進(jìn)一步對bTMB和PD-L1進(jìn)行交叉分析，發(fā)現(xiàn)二者存在一定的療效預(yù)測互補(bǔ)性。
基于此，MYSTIC研究探索了將bTMB和PD-L1聯(lián)合檢測用于對接受IO免疫治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌療效的預(yù)測作用。研究表明，bTMB是有前景的biomarker，尤其當(dāng)bTMB與PD-L1聯(lián)合檢測時，可以避免IO的無效應(yīng)用，同時也在CTLA4和PD-L1單抗聯(lián)合用藥方面開辟了新的研究領(lǐng)域。
當(dāng)然，該研究帶給我們更多的是啟示和問題，例如：bTMB與組織腫瘤突變負(fù)荷（t-TMB）的一致性如何、如何選擇檢測的panel和平臺、最佳的Cut-off值如何確定、目前是否可用于臨床等，這些都將依賴于進(jìn)一步的研究給我們答案。
EGFR-TKI在NSCLC輔助治療中的研究進(jìn)展
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在晚期伴EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效已經(jīng)被大量的臨床研究與真實世界數(shù)據(jù)證實，然而，其在NSCLC術(shù)后輔助治療中的地位一直撲朔迷離，也因此一直是大家關(guān)注和研究的熱點。
2017年我國學(xué)者主導(dǎo)的ADJUVANT研究結(jié)果報道之后，更是激起了業(yè)內(nèi)廣泛的興趣和爭論。EVAN研究是一項由我國學(xué)者主導(dǎo)的臨床研究，作為首個比較厄洛替尼和NP方案對IIIA期伴EGFR突變的NSCLC患者輔助治療療效和安全性的多中心、隨機(jī)、II期臨床研究，該研究基本重復(fù)了ADJUVANT研究的結(jié)果：與化療相比，厄洛替尼顯現(xiàn)了更佳的療效，顯著改善了2年無病生存（DFS）率（81.35% vs 44.62%，P<0.001）和dfs（hr 0.268，95%ci="">136-0.531，P<>
需要指出的是，關(guān)于NSCLC輔助TKI目前還有很多爭論，比如：1）關(guān)于TKI輔助治療的時間以及OS獲益問題；2）研究顯示，EGFR-TKI的使用會通過NOTCH通路增加ALDH干細(xì)胞樣肺癌細(xì)胞數(shù)量，而NOTCH通路的激活還會誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞耐藥、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這些變化無疑會給肺癌的治療和肺癌患者的預(yù)后帶來不利的影響。
事實上，國際肺癌研究聯(lián)合會（IASLC）和FDA的專家在2018年發(fā)布共識認(rèn)為DFS或無事件生存（EFS）可以作為NSCLC輔助治療的終點指標(biāo)，而基于上述研究的結(jié)果，參照伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤及達(dá)帕菲尼、曲美替尼在腎癌輔助治療的成果范例，2019年CSCO肺癌指南已經(jīng)審慎地將EGFR-TKI列為可手術(shù)IIIA或IIIB期NSCLC術(shù)后輔助治療的II級推薦。
NSCLC三線治療（ALTER 0303研究）
在NSCLC三線治療領(lǐng)域，一直以來，缺乏大型、III期、隨機(jī)對照研究，少數(shù)回顧性或小樣本研究亦未顯示化療或靶向治療能夠帶來顯著性獲益，因為沒有高級別證據(jù)，三線治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)。
ALTER 0303研究正是在這種臨床困境下應(yīng)運而生。研究結(jié)果顯示，相比安慰劑，安羅替尼延長OS達(dá)3.33個月（P<>790M突變的患者，安羅替尼也能明顯延長OS；作為抗血管生成類藥物，安羅替尼總體不良反應(yīng)發(fā)生率不高，且大多可以通過藥物劑量調(diào)整和相應(yīng)對癥處理控制。因此，在2019年的CSCO肺癌指南中，安羅替尼被列為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)三線治療推薦藥物。
7月，正值盛夏，驕陽似火，恰似與會者的學(xué)習(xí)熱情，也正如我國臨床腫瘤學(xué)研究和實踐的蓬勃發(fā)展。
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