成纖維細胞生長因子(FGFs)通過作用于其受體(成纖維細胞生長因子受體，F(xiàn)GFRs)，在許多生理過程中發(fā)揮重要作用，如胚胎形成、創(chuàng)傷修復、血管生成等。近年來，越來越多的證據(jù)表明FGFRs是某些癌癥的驅動基因，并且以“細胞自治”的方式維持腫瘤細胞的惡性特征，通過誘導促有絲分裂和生存信號、促進腫瘤細胞侵襲轉移、促進上皮間質轉化、促進血管生成及參與腫瘤復發(fā)耐藥作用作為癌基因參與腫瘤發(fā)生發(fā)展進程的多重步驟，但也有研究證實FGFR信號在某些腫瘤類型中具有抑制腫瘤的功能。這些研究結果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌癥治療新靶點。
FGFR屬于受體酪氨酸激酶家族(RTKs)，含有四種受體亞型(FGFR-1，2，3 和4)。FGFRs的結構如圖1包含了細胞外結合區(qū)域，跨膜區(qū)域和細胞內的酪氨酸激酶區(qū)域。正常組織細胞中，F(xiàn)GFs在Klotho和HSPG共同作用下與FGFR形成復合體，導致FGFR構象改變，胞內的酪氨酸激酶區(qū)域自磷酸化激活下游信號通路(如圖2)，調控細胞增殖、分化和轉移，其中MAPK信號通路主要跟FGFR介導的細胞增殖和轉移相關，而PI3K/AKT信號通路主要跟細胞的運動性和存活相關，而FGFR信號失調導致癌癥的發(fā)生發(fā)展、增殖、存活及轉移。
圖1 FGFR結構圖
圖2 FGFR的相關信號通路
小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷胞內激酶與ATP結合的活性，阻斷細胞增殖信號。FGFR4的小分子抑制劑可分為泛FGFR和FGFR4特異性小分子抑制劑。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的結構相似，現(xiàn)階段研發(fā)的針對這三個激酶的抑制劑效果相差不大。然而，F(xiàn)GFR4激酶域與FGFR1-3激酶域存在一定差異，因此許多能有效抑制FGFR1-3的抑制劑對FGFR4效果不佳。如CH5183284和AZD4547等進入臨床I期或者II期小分子抑制劑對FGFR1-3的選擇性(IC50 <10 nmol/L)遠高于FGFR4。而JNJ-42756493和LY2874455是少數(shù)對FGFR1-4具有同等高效抑制效果的泛FGFR小分子抑制劑，其IC50均達到個位數(shù)納摩爾級別。在AZD4547的臨床Ⅰ期試驗中，AZD4547對FGFR基因擴增的鱗狀非小細胞肺癌患者顯示強腫瘤殺傷活性，且在80mg的劑量下有很好耐受性。而Ponatinib治療FGFR異常的晚期肺鱗癌患者的臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗因不良反應而終止。
為了提高小分子抑制劑對FGFR4激酶域的選擇性并減少不良反應，諾華公司的FGFR4選擇性抑制劑FGF401能特異性靶向FGFR4，治療其過表達的肝癌等惡性腫瘤。H3生物醫(yī)藥公司的FGFR4特異性抑制劑H3B6527對FGF19基因擴增的細胞具有強抗腫瘤活性，且在小鼠和猴的動物模型中沒有膽汁酸相關的不良反應。最近，藍圖醫(yī)藥研發(fā)并報道了一個全新的、高選擇性的、不可逆結合的FGFR4小分子抑制劑BLU9931，IC50為3nmol/L。其選擇性比作用于FGFR1/2/3分別高297、184和50倍。相比于BLU9931，臨床上治療肝癌的標準藥物索拉菲尼的抑制效果較差，且導致小鼠體重下降。而BLU9931治療組未出現(xiàn)小鼠體重下降的不良反應。此外，藍圖醫(yī)藥的另一個FGFR4特異性的抑制劑BLU554也進入臨床I期試驗，治療FGFR4過表達的肝癌和膽管癌。
近年來，F(xiàn)GFR靶向藥物作為研究熱點，已經有不少新藥處于臨床階段，以下對幾種活性較好的小分子抗腫瘤FGFR抑制劑進行了概括。
藥物名稱：AZD4547
化學結構：
靶點：FGFR1/2/3
適應癥：實體瘤和非小細胞肺癌
原研公司：AstraZeneca
研發(fā)階段：Phase III
活性：AZD4547是一種選擇性FGFR抑制劑，作用于FGFR1/2/3的IC50值為0.2nM/2.5 nM/1.8nM，對FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性較弱，對IGFR、CDK2和p38幾乎沒有活性。
藥物名稱：BLU554
化學結構：
靶點：FGFR4
適應癥：肝細胞癌與膽管癌
原研公司：Blueprint Medicines
研發(fā)階段：Phase I
活性：BLU-554是一種有效的FGFR4抑制劑，作用靶點為FGFR4。成纖維細胞生長因子受體4 (FGFR-4)是一種人體內由FGFR-4基因編碼的蛋白，屬于成纖維細胞生長因子受體家族的成員，該家族各成員間的氨基酸序列在進化過程中高度保守，F(xiàn)GFR1-4彼此間具有不同的配體親合性和組織分布。一個完整的受體蛋白包含由3個免疫球蛋白樣結構域組成的細胞外結合區(qū)域、一個疏水性跨膜區(qū)段、一個細胞內酪氨酸激酶區(qū)域。細胞外結合區(qū)域與成纖維細胞生長因子相互作用，引發(fā)下游信號傳導，最終影響細胞分裂和分化。FGFR-4基因包含18個外顯子，雖然存在選擇性剪切，但是沒有證據(jù)表明該蛋白的IgIII區(qū)域的C端與FGFR1-3存在差異。
藥物名稱：H3B-6527
化學結構：
靶點：FGFR4
適應癥：肝癌
原研公司：H3 Biomedicine
研發(fā)階段：Phase I
活性：H3B-6527是一種高選擇性的FGFR4抑制劑，對FGF19擴增細胞系和小鼠具有良好的抗腫瘤活性。
藥物名稱：BLU-9931
化學結構：
靶點：FGFR4
適應癥：肝癌
原研公司：Blueprint Medicines
研發(fā)階段：Phase I
活性：BLU9931是第一個選擇性的FGFR4小分子抑制劑，IC50值為3nM；對FGFR1/2/3的活性較弱(IC50 > 150nM)。與FGFR家族其它成員及激酶相比，BLU9931對FGFR4具有明顯的選擇性。對于由擴增導致FGF19過表達的HCC腫瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA過表達但無FGF19擴增的肝臟腫瘤移植小鼠模型，BLU9931均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。約三分之一表達FGF19和FGFR4及其協(xié)同受體klothoβ (KLB)的HCC患者對FGFR4抑制劑的治療產生有效應答。
藥物名稱：FGF401
化學結構：
靶點：FGFR4
適應癥：肝癌
原研公司：Novartis
研發(fā)階段：Phase II
活性：FGF-401是一種FGFR4抑制劑，如專利WO2015059668A1中化合物實例83所述，對FGFR4的IC50為1.9 nM。FGF-401開發(fā)用于實體瘤的治療，處于臨床1/II期研究階段，用于FGFR4 和KLB表達陽性的實腫瘤和肝細胞肝癌的治療。
藥物名稱：ARQ-087
化學結構：
靶點：FGFR2
適應癥：肝內膽管細胞癌和膀胱癌
原研公司：Arqule
研發(fā)階段：Phase II
活性：ARQ087是一種處于研究階段、口服的多激酶抑制劑，用于激酶FGFR家族的抑制，對FGFR2遺傳學改變、包括融合的活性作用已證實。在一項生物標記物指導的臨床1/2期研究中，ARQ087對伴有FGFR2融合的目標患者表現(xiàn)出良好的臨床效果，F(xiàn)DA和EMA已授予其此類疾病治療的孤兒藥資格。
以FGFR為靶點的小分子藥物的開發(fā)吸引了大量藥物化學工作者的關注，并持續(xù)推動著該靶點作用機制及臨床應用研究的快速發(fā)展。雖然FGFR抑制劑正在蓬勃的發(fā)展，但仍面臨著許多的挑戰(zhàn)。第二代FGFR抑制劑單一抑制作用的特點，雖然減少了第一代多靶點RTKs抑制劑產生的惡心、無力、心血管等方面的不良反應，但正是由于其單一作用可能會引起突變耐藥的現(xiàn)象，且這方面的報道越來越多，其中包括正處于臨床研究的AZD-4547對FGFR3 V555M突變的KMS-11骨髓瘤細胞耐藥，所以怎樣能夠突破這些耐藥限制的研究將成為下一階段FGFR抑制劑研究的重點。比如可否通過聯(lián)合用藥，選擇不同作用靶點的藥物聯(lián)合FGFR抑制劑達到延緩或阻斷耐藥產生的策略， 或研制出如PRN-1371、ARQ-087那樣的不同作用機制的“第三代”FGFR抑制劑等。這些都將成為大家將來對FGFR抑制劑研發(fā)和關注的重點。
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