【專家簡介】：李小平，男，北京大學人民醫(yī)院婦科主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，擅長婦科卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌及滋養(yǎng)細胞腫瘤的化療及婦科常見病診治。2002年9月-2004年.4月曾在香港科技大學和意大利國家科學院國際遺傳與生物工程中心進行博士后研究。主要兼任中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會委員、中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤青年分會青年委員、中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤防治規(guī)范化培訓工作委員會委員、北京醫(yī)學會婦科腫瘤分會委員、全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康產(chǎn)業(yè)分會、中國性學會女性醫(yī)學專業(yè)委員會委員等, 《中華婦產(chǎn)科雜志》、《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》、《實用婦產(chǎn)科雜志》《中國計劃生育和婦產(chǎn)科》、《腫瘤預(yù)防與治療雜志》、《轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》、《Chin Journal of Cancer Res》等常務(wù)編委或編委。主要負責國家自然科學基金4項，參與國家863，北京市和教育部課題等10余項，發(fā)表論文200余篇，其中SCI 30余篇，主譯及參編（譯）專著25部。獲得中華醫(yī)學會、教育部及北京市科委及中華預(yù)防醫(yī)學會等科技成果獎6項，申報國家發(fā)明專利4項。
一 、正確認識腎功能評價指標
臨床通常通過血肌酐（BUN）、血尿素氮（Scr）、血及尿β2-微球蛋白（β2-M）、尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、分泌型免疫球蛋白A等指標評價腎功能。血肌酐和尿素氮的敏感性差，并不能作為早期腎功能受損的指標，多在腎功能明顯下降時才出現(xiàn)異常；尿微量白蛋白（MA)是腎小球早期損害的重要標志。腎小球濾過率（GFR）是反映腎小球濾過功能敏感指標，在化療早期有顯著變化，此時患者血BUN和Scr等并無顯著變化。腎小管的功能可以通過測定β2-M、a1-微球蛋白（a1-M G）、濃縮稀釋試驗、酚紅排泌(PSP)試驗進行觀察，β2-M及a1-M G主要來源于腎臟近曲小管上皮，當使用腎毒性藥物使腎小管重吸收功能降低時，可致尿中β2-M及a1-M G明顯升高；濃縮稀釋試驗是用來測定遠端腎單位（髓袢、遠曲小管、集合管）功能的試驗；酚紅排泌(PSP)試驗主要反映近端腎小管的功能。
腫瘤伴發(fā)急性腎衰病例中74.2%伴有高尿酸血癥，系腫瘤細胞壞死后代謝產(chǎn)物尿酸增加所致，在腫瘤伴發(fā)急性腎衰時，尿酸排出減少，加重了高尿酸血癥，且腫瘤患者血容量不足，腎小管重吸收尿酸增多，尿酸結(jié)晶沉積于腎遠端小管和集合管，可誘發(fā)急性高尿酸性腎病致急性腎衰。
腎功能不全分類
1.急性腎損傷KDIGO分期標準
根據(jù)血清肌苷水平和尿量，將急性腎損傷分為3期
2．急性腎衰（ARF）的診斷標準
患者腎功能在短時間內(nèi)急劇惡化。臨床表現(xiàn)平均每日Scr增加≥88.4umol/L(≥1.0mg/dl)或BUN增加≥3.57mmol/L（10mg/dl).出現(xiàn)少尿（＜400ml/d），甚至無尿（＜100ml/d）。
內(nèi)生肌酐清除率（CrCL）為腎功能不全確認指標，可以根據(jù)CrCL水平，將腎功能損害可以分為輕度（CrCL 40-60ml/min),中度（CrCL 20-39ml/min)，重度（CrCL ＜20ml/min)。若為終末期腎?。‥SDR），需要透析或腎移植。
3.慢性腎病分類系統(tǒng)
根據(jù)GFR和泌尿系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常，將慢性腎病分為6期：
1期 GFR 90ml/min，有器質(zhì)性病變或泌尿系統(tǒng)異常
2期 GFR 60-90ml/min
3期 GFR 30-60ml/min
4期 GFR 15-30ml/min
5期 GFR ＜15ml/min
6期 終末期腎病，需透析或腎移植
4.腎功能不全分類
腎功能不全根據(jù)病因，分為腎前性、腎性和腎后性，婦科惡性腫瘤以腎性和腎后性多見。腎臟的排泄功能易受損害，可在用藥時發(fā)生，也可在長期用或停藥后延遲發(fā)生.。
二、婦科惡性腫瘤常見化療藥物腎毒性副反應(yīng)
1.婦科惡性腫瘤常用化療藥物相關(guān)性腎功能毒性
不同化療藥物，其腎功能毒性不同，目前具有明顯腎毒性的是順鉑（DDP）、甲氨蝶呤（MTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）、鏈脲霉素等；絲裂霉素（MMC）、亞硝脲類長期應(yīng)用易發(fā)生腎毒性；卡帕、奧沙利怕、5-FU、紫杉醇、吉西他濱、格列衛(wèi)等具有輕度腎毒性藥物；而多西紫杉醇、阿霉素、脂質(zhì)體阿霉素等未報到腎毒性藥物。
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2.化療相關(guān)性腎毒性發(fā)生有關(guān)的因素
（1）藥物因素：抗腫瘤藥物（種類、劑量、應(yīng)用途徑等）、用藥方案（包括藥物組成，用藥順序）等。一般全身用藥的腎毒性高于局部給藥，表現(xiàn)為：動脈＞靜脈＞肌注＞腹腔＞口腔＞胸腔。
（2）患者因素：以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）、與末次治療的間隔時間、全身狀況、年齡及內(nèi)科合并癥等。
（3）經(jīng)濟因素：是否合并其他疾病或重要器官功能障礙輔助治療措施。
3.婦科惡性腫瘤常用化療藥的腎毒性反應(yīng)
臨床應(yīng)用化療藥物時要了解化療藥物的腎毒性是作用在腎小管，還是腎小球的，對減少和預(yù)防具有重要意義。
（1）DDP腎毒性：DDP劑量依賴性毒性，主要損害近端腎小管，使細胞空胞化，表現(xiàn)為細胞水腫、上皮脫落、官腔擴張。常規(guī)劑量多為可逆，臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)透明管型，血中尿素氮和肌酐升高（常在第4日升高，第9日恢復(fù)）；劑量過大或用藥過頻導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，腎小管損傷為不可逆的，可導(dǎo)致腎衰甚至死亡。
（2）MTX腎毒性：常規(guī)劑量時通過抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸的生成，高濃度（＞10umol/l）時，抑制核苷酸合成，直接影響DNA合成。MTX的分布以肝、腎及小腸上皮濃度最高，經(jīng)腎臟排泄。若大量MTX經(jīng)腎臟排出時再腎小管內(nèi)沉積，使腎小管阻塞，引起急性腎功能損傷，甚至腎功能衰竭危及生命。腎功能損傷后又可致MTX排出延緩，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起更嚴重的毒性反應(yīng)。MTX腎毒性與高濃度藥物在血中持續(xù)時間呈正相關(guān)。
（3）絲裂霉素：可導(dǎo)致緩慢溶血尿毒綜合癥或爆發(fā)性微血管病溶血性貧血，呈累積劑量，70mg/m2時發(fā)生率可高達25%-30%，臨床表現(xiàn)為嚴重溶血性貧血，1-2周后出現(xiàn)腎功能障礙，輸血可促發(fā)或加重，應(yīng)避免或減少輸血。
（4）卡帕：靜脈用藥后，多數(shù)卡帕與血清蛋白結(jié)合，僅游離鉑有細胞毒性作用，僅在大劑量時導(dǎo)致腎小管壞死。
（5）紫杉醇：＞98%與血漿蛋白廣泛結(jié)合，主要在肝代謝，經(jīng)腎清除占總清除率的1-8%，腎功能不全者一般不影響使用。
4．化療后腎功能損害后，抗腫瘤藥物及劑量調(diào)整
許多化療藥及其代謝產(chǎn)物主要由腎臟清除，對主要從腎臟排泄的藥物，在腎功能損害時，需要通過減量或延長給藥間隔以調(diào)整劑量，避免藥物過度暴露引致嚴重副反應(yīng)。腎功能損害時，藥物清除減少，導(dǎo)致機體對藥物暴露增加，或腎功能不全時血清蛋白降低，藥物與血清蛋白結(jié)合減少，改變藥物清除率，增加藥物毒性。
臨床常根據(jù)GFR調(diào)整抗癌藥用量：GFR:＞60ml/min，正常劑量；GFR:30-60ml/min，正常劑量50-75%；GFR:＜30ml/min，正常劑量20-50%；個別腎毒性較大的藥物，如DDP、MTX則不宜用。也可參看以下表格：
此外，蛋白尿≥3g/h也應(yīng)調(diào)整劑量。
5. 常用不同化療藥物腎毒性防治
（1）順鉑： 1）.化療前水化：化療1日至化療后2-3d，每日2000-3500ml，保證24h尿量）2500ml，不足者增加補液量并用利尿劑；2）.利尿劑使用：甘露醇及速尿可加強腎臟排泄，降低DDP在腎小管內(nèi)的積聚，從而減輕腎損傷，且不影響DDPP的抗腫瘤活性。3）.細胞保護劑：阿米福汀、還原型谷胱甘肽化療前及鎂劑保護腎功能；4）.小劑量順鉑：順鉑聯(lián)合化療（順鉑20mg/m2,1-3d,靜滴，化療）對腎功能仍有一定影響，且持續(xù)時間較長；5）.其他鉑類藥物替代：草酸鉑、耐達鉑。
（2）MTX：1）. 使用四氫葉酸（CF）解救： CF用量為MTX劑量10-15%；大劑量MTX者，水化或堿化尿液，輸注或口服碳酸氫鈉，保持尿PH＞6.5，提高藥物清除率。應(yīng)避免使用抑制葉酸代謝的藥物。2).有必要者進行透析.
(3) IFO：其代謝產(chǎn)物具有強烈的膀胱刺激癥狀，少尿，血尿及蛋白尿，為劑量限制性毒性。解救措施：美司鈉，水化及利尿及分次劑量應(yīng)用，可減輕其預(yù)防膀胱出血。用量為IFO用量的10-30%，在IFO用藥的O、4、8、12h靜脈給藥。在使用過程中應(yīng)注意美司鈉副反應(yīng)、過敏等。腎功能不全或只有一側(cè)腎臟的患者應(yīng)慎用或禁用。
三、婦科惡性腫瘤合并腎功能不全或腎衰患者化療
合并腎臟疾病的患者化療前應(yīng)進行評估
1.治療目的：治愈腫瘤，考慮作用較強的藥；姑息性治療直接減量或選擇不太強烈、低毒性藥物。
2.藥物腎毒性：腎功能損害的患者，避免使用具有明顯腎毒性的藥物。
3.調(diào)整劑量：根據(jù)腎功能損害的程度和藥物從腎臟正常排泄的比例選擇。
4.透析效果：血透可以將藥物從血液清除而減少藥物暴露和降低療效，但應(yīng)注意化療結(jié)束和透析開始的時間間隔，以平衡藥物療效和毒性。
總上，臨床醫(yī)生要了解常用化療藥物腎毒性，及時監(jiān)測化療藥物腎毒性，并積極預(yù)防和治療。對合并腎功能不全或腎衰患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重選擇化療、保護殘留腎功能。
