2017年10月，Palleon pharmaceuticals完成4700萬(wàn)美元A輪融資，由知名的生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)投資公司SR One、Pfizer（輝瑞） Ventures、Vertex Ventures HC、Takeda（武田） Ventures和AbbVie （艾伯維）Ventures投資。值得注意的事，這家成立于2016年的生物技術(shù)公司，與大多專注CAR-T、PD-1/PD-L1賽道的腫瘤免疫療法企業(yè)不同，而是另辟蹊徑，專注于糖免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究。

在大熱的腫瘤免疫領(lǐng)域，CAR-T、PD-1/PD-L1等療法已屢見(jiàn)不鮮，雖然現(xiàn)有的腫瘤免疫藥物在治療非實(shí)體瘤以及某些特定基因突變的實(shí)體瘤領(lǐng)域取得了巨大成功，但仍有大量的患者在接受這些療法時(shí)療效甚微。現(xiàn)有研究也解釋了這一現(xiàn)狀，腫瘤細(xì)胞具有多種途徑來(lái)逃避腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)，抑制樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞，以及適應(yīng)性免疫T細(xì)胞。

Palleon的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種腫瘤免疫逃避途徑，腫瘤細(xì)胞表面通常含有唾液酸等聚糖類物質(zhì)，正是這些細(xì)胞表面聚糖幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)，抑制免疫應(yīng)答。Palleon以此為依據(jù)，開(kāi)發(fā)了獨(dú)有的糖免疫檢查點(diǎn)平臺(tái)EAGLE、CONVERGENCE、HYDRA 。通過(guò)從腫瘤聚糖中去除末端唾液酸，從而阻止腫瘤細(xì)胞表面聚糖化，激活自身免疫系統(tǒng)，靶向腫瘤細(xì)胞。

Palleon的糖免疫檢查點(diǎn)抑制療法是一種治療癌癥的新方法，是糖類藥物在腫瘤免疫領(lǐng)域的新應(yīng)用，平行于現(xiàn)有的PD-1/PD-L1賽道，擁有極大的市場(chǎng)前景。但由于糖類物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜功能多樣、糖鏈不能像核酸和蛋白質(zhì)一樣測(cè)序或者通過(guò)基因工程等手段改造，同時(shí)也缺乏糖組大數(shù)據(jù)支持，因此，糖化學(xué)的研究有極高的技術(shù)壁壘，發(fā)展較抗體類蛋白質(zhì)藥物滯后。近年來(lái)，大量研究表明多糖具有免疫調(diào)節(jié)、降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗凝血、抗?jié)儭⒎垒椛涞榷喾N生物學(xué)功能。輝瑞、艾伯維、武田的投資也進(jìn)一步證明其看好糖化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展前景。

反觀國(guó)內(nèi)，糖化學(xué)在腫瘤免疫的研究也迎來(lái)了新進(jìn)展：諾康得生物基于糖類物質(zhì)，以及巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑新藥研究，開(kāi)創(chuàng)了基于非病毒的糖化學(xué)治療用細(xì)胞制備方法（Sugar Cell?），通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞的進(jìn)行糖類物質(zhì)修飾，最終實(shí)現(xiàn)靶向癌細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡。

從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)，糖免疫療法的商業(yè)化之路

提及諾康得生物的創(chuàng)立，就不得不提及糖化學(xué)領(lǐng)域的一位關(guān)鍵人物 James C. Paulson博士。James C. Paulson是世界著名的糖生物學(xué)家和流感病毒受體生物學(xué)專家，深耕糖化學(xué)領(lǐng)域30余年，擁有10余項(xiàng)專利，為糖化學(xué)的發(fā)展作出了許多開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。James C. Paulson在《Nature Chemical Biology》、《JACS（美國(guó)化學(xué)會(huì)志）》等國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)雜志中發(fā)布了數(shù)百篇論文。

其中，Paulson的兩大核心發(fā)現(xiàn)為諾康得生物的Sugar cell平臺(tái)奠定了理論基礎(chǔ)：1、非天然修飾的唾液酸可以被細(xì)胞代謝并且呈遞到細(xì)胞表面。唾液酸是一種糖類衍生物，目前人類對(duì)唾液酸的廣泛認(rèn)知是，唾液酸大量存在于脊椎動(dòng)物，是神經(jīng)節(jié)苷脂的傳遞遞質(zhì)，大腦中的含量最多。唾液酸可以阻止病菌入侵，同時(shí)也是流感病毒的受體，是流感病毒結(jié)合在黏液細(xì)胞中的結(jié)合位點(diǎn)。1999年，作為神經(jīng)氨酸酶（唾液酸酶）抑制劑的抗流感病毒藥扎那米韋和奧司他韋上市。天然的唾液酸可以被人體中許多細(xì)胞代謝，最終在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)換成胞苷酸唾液酸。

Paulson對(duì)唾液酸進(jìn)行了醛化修飾，醛化后的唾液酸在一定條件下可以被動(dòng)物細(xì)胞中蛋白質(zhì)攝取，在細(xì)胞表面形成唾液酸化糖蛋白。

2、非天然修飾的唾液酸可以結(jié)合特定的抗原。人類對(duì)抗原的常規(guī)認(rèn)知是，抗原只能和抗體結(jié)合，才能實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的消除，但Paulson的研究拓展了人們對(duì)抗原的認(rèn)知。 CD22是B細(xì)胞淋巴瘤中高度表達(dá)的蛋白，可與B細(xì)胞受體（BCR）結(jié)合，抑制B細(xì)胞的免疫活性。同時(shí)，CD22隸屬免疫球蛋白凝集素Siglec家族，Siglec是可以與唾液酸結(jié)合的細(xì)胞表面蛋白。也就是說(shuō)，B細(xì)胞淋巴瘤中的抗原表位CD22能與糖類物質(zhì)唾液酸相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控免疫B細(xì)胞的活性。

諾康得創(chuàng)始人李柱博士長(zhǎng)期研究和關(guān)注James C. Paulson博士的學(xué)術(shù)研究成果，一直思索如何將學(xué)術(shù)成果商業(yè)化，讓糖化學(xué)成為真正應(yīng)用于醫(yī)學(xué)。

機(jī)會(huì)總會(huì)留給最有準(zhǔn)備的人。博士畢業(yè)后，李柱博士獲得了美國(guó)密歇根州立大學(xué)的訪問(wèn)學(xué)者機(jī)會(huì)，并遇到了另一個(gè)對(duì)他職業(yè)生涯影響頗深的人——黃雪飛博士。黃雪飛博士是密歇根州立大學(xué)的終身教授，《國(guó)際糖化學(xué)雜志（JCC）》主編。在學(xué)術(shù)方面，黃雪飛博士在《Nature》、《JACS》等國(guó)際頂級(jí)雜志中發(fā)表了百余篇論文；在領(lǐng)導(dǎo)科研方面，他也主持了十余項(xiàng)重大科研項(xiàng)目。在美國(guó)訪學(xué)期間，李柱博士與黃雪飛博士共同研發(fā)，商討糖化學(xué)的產(chǎn)業(yè)化之路，并獲得了重大突破，開(kāi)創(chuàng)了基于糖化學(xué)修飾的細(xì)胞免疫療法底層技術(shù)Sugar cell，并開(kāi)始基于Sugar cell的腫瘤免疫平臺(tái)CECT-NK項(xiàng)目的腫瘤免疫新藥研發(fā)。

2015年，李柱創(chuàng)立了諾康得生物，致力于將糖化學(xué)技術(shù)成果商業(yè)化。2018年3月，諾康得生物完成數(shù)百萬(wàn)元天使輪融資。

Sugar cell 平臺(tái)：糖化學(xué)免疫療法的底層技術(shù)

諾康得生物的Sugar cell平臺(tái)基于糖化學(xué)的學(xué)術(shù)研究成果。首先，設(shè)計(jì)特定的唾液酸結(jié)構(gòu)，并利用化工方法合成修飾，然后將商品化的NK細(xì)胞與化學(xué)修飾的唾液酸進(jìn)行共培養(yǎng)。接著，唾液酸被NK細(xì)胞攝取并呈遞到細(xì)胞表面，形成復(fù)合物。最后，將唾液酸化的NK細(xì)胞輸入到人體內(nèi)，由于腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的部分抗原（如CD22）可以與唾液酸結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)NK細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Sugar cell之所以能被稱之為底層技術(shù)，是由于不同修飾的唾液酸具有結(jié)合不同抗原的潛力，另一方面，作為被修飾的免疫細(xì)胞NK細(xì)胞，也可能被替換為巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞。

在Sugar cell技術(shù)平臺(tái)基礎(chǔ)上，諾康得生物進(jìn)一步深入研究，成功開(kāi)發(fā)出化學(xué)工程免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目CECT-NK，用于治療B淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤。目前，該項(xiàng)目管線已處于臨床前實(shí)驗(yàn)，并展現(xiàn)出優(yōu)秀的潛力。諾康得生物也是全球范圍內(nèi)，既開(kāi)創(chuàng)底層平臺(tái)技術(shù)又專注于糖化學(xué)細(xì)胞治療新藥研發(fā)的公司。

CECT-NK原理

平行于CAR-T的免疫細(xì)胞療法

諾康得的Sugar cell平臺(tái)是免疫治療新型底層技術(shù)，平行于現(xiàn)有CAR-T平臺(tái)，但由于技術(shù)壁壘高，涉足企業(yè)少，因而鮮為人知。從原理來(lái)看，CECT-NK技術(shù)與CAR-T有一定的相似，都是基于對(duì)免疫細(xì)胞的修飾，然后通過(guò)修飾物靶向抗原，激活與之相連的免疫細(xì)胞的功能。兩者分屬不同細(xì)胞治療領(lǐng)域，各有優(yōu)劣。

不同的是，兩類技術(shù)選擇了不同的免疫細(xì)胞，T細(xì)胞作為特異性免疫細(xì)胞，在體內(nèi)免疫發(fā)揮著重要作用。而NK細(xì)胞是一種的天然免疫細(xì)胞，是人體的第一道防線。近年來(lái)，NK細(xì)胞在抗腫瘤方面的應(yīng)用也逐漸被科學(xué)家發(fā)掘。在國(guó)外，專注于NK細(xì)胞免疫療法研發(fā)的NantKwest已然成為領(lǐng)域的頭部企業(yè)。

NantKwest成立于2002年，總部位于美國(guó)加州。2015年7月，當(dāng)時(shí)只有11名員工和3個(gè)尚未盈利的技術(shù)平臺(tái)的NantKwest在納斯達(dá)克上市，IPO募集2.07億美元，并在上市首日漲幅40%，市值達(dá)27億美元。NantKwest致力于使用NK細(xì)胞治療癌癥、傳染性疾病和炎癥性疾病，擁有haNK、taNK和t-haNK三個(gè)技術(shù)平臺(tái)。目前，NantKwest的癌癥管線已經(jīng)在美國(guó)、加拿大和歐洲開(kāi)展了臨床Ⅰ期試驗(yàn)。

從修飾物來(lái)看，無(wú)論是嵌合抗原受體（CAR）還是經(jīng)改造的唾液酸，都具有與抗原結(jié)合的能力，但由于CAR的結(jié)構(gòu)改造以及與T細(xì)胞的結(jié)合需要使用基因工程的手段，同時(shí)T細(xì)胞的需要從病人血樣中獲取，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的要求高，操作復(fù)雜，且修飾成功率低（20%左右），因此成本高昂；而CECT-NK技術(shù)中的唾液酸是通過(guò)化學(xué)手段合成，NK細(xì)胞由于并無(wú)特異性，無(wú)需從病人血樣中采集，且由于唾液酸自身可以被呈遞到細(xì)胞表面，因此修飾成功率高（超過(guò)95%），對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求低，通過(guò)NK細(xì)胞與修飾后的唾液酸混合培養(yǎng)，可實(shí)現(xiàn)CECT-NK細(xì)胞的工業(yè)化生產(chǎn)，成本較低。

在代謝途徑方面，集聚在細(xì)胞中的CAR-T細(xì)胞代謝時(shí)間長(zhǎng)，且由于CAR-T細(xì)胞通過(guò)基因工程合成，在特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，大范圍激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)，因而有可能引起CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）、基因突變、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)；而CECT-NK細(xì)胞可以被人體細(xì)胞代謝，48h后從尿液中排出，在細(xì)胞中的濃度具有可控性、安全性。

此外，自CAR-T技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，核心專利一直處于外企壟斷的地位。CAR-T技術(shù)研發(fā)將不得不繞開(kāi)專利，或者繳納專利授權(quán)費(fèi)。據(jù)Evaluate預(yù)測(cè)，到2022年，全球CAR-T市場(chǎng)將呈現(xiàn)寡頭壟斷，Juno、諾華和吉利德將獨(dú)吞36億美元CAR-T市場(chǎng)，占據(jù)94%的市場(chǎng)份額。而諾康得生物所處的糖化學(xué)領(lǐng)域由于起步較晚，在國(guó)內(nèi)乃至世界都處于藍(lán)海市場(chǎng)，對(duì)唾液酸的改造、靶點(diǎn)選擇等大量核心專利等待開(kāi)拓。

另一方面，Evaluate也提及，CAR-T療法的全球臨床研究競(jìng)爭(zhēng)激烈，99%的產(chǎn)品都出現(xiàn)在臨床Ⅱ期或者更早，且靶點(diǎn)同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，56%的臨床研究聚焦在靶點(diǎn)CD19上，到2035年，將有大批CAR-T專利過(guò)期。不難想象，在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的CAR-T市場(chǎng)，瓜分寡頭的剩余市場(chǎng)，必將是一場(chǎng)大戰(zhàn)。

當(dāng)然，在特異性免疫治療方面，CAR-T療法自有優(yōu)勢(shì)，但另一方面，由于NK細(xì)胞的非特異性，CECT-NK具有成為針對(duì)多種腫瘤的“廣譜抗腫瘤”療法的潛力。也就是說(shuō)，腫瘤患者在接受CAR-T、PD-1/PD-L1等個(gè)性化免疫療法之前，可以接受Sugar cell的CECT-NK細(xì)胞療法。由于該細(xì)胞療法成本較低，病人僅需數(shù)萬(wàn)元就可獲得治療，因而市場(chǎng)門(mén)檻更低，更具成本效益。

Sugar cell平臺(tái)與CAR-T平臺(tái)比較

此外，諾康得積極布局糖化學(xué)生物學(xué)的基礎(chǔ)研發(fā)，擁有一些重量級(jí)的研發(fā)管線，包括基于巨噬細(xì)胞CD169的腫瘤藥物、自體腫瘤疫苗、基于Siglec-15的小分子藥物和細(xì)胞藥物等。諾康得同時(shí)擁有自己的唾液酸糖庫(kù)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的篩選系統(tǒng)。