乳腺癌一周資訊第31期，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療或應成為ER+/HER2-乳腺癌一線治療。

本期提要

1. 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療改善絕經(jīng)前乳腺癌無進展生存；

2. 老年乳腺導管內(nèi)原位癌患者淋巴結活檢不會有額外獲益；

3. Lucitanib提高FGFR1擴增轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀緩解率。

哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療

改善絕經(jīng)前乳腺癌無進展生存

HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，不論是否絕經(jīng)均推薦內(nèi)分泌治療，但臨床實踐中仍有大量的婦女接受了化療。最近來自韓國的研究在絕經(jīng)前的ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，比較了CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）聯(lián)合內(nèi)分泌治療與卡培他濱化療的效果，發(fā)現(xiàn)前者更能改善患者的無進展生存。研究發(fā)表于《Lancet Oncology》。

KCSG-BR15-10研究是一項多中心、開放標簽的隨機2期臨床研究（NCT02592746），共納入了韓國14個中心的患者，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療聯(lián)合治療組92人和卡培他濱化療組86人最終完成了治療，其中初治乳腺癌患者的比例分別為50%和51%，中位隨訪時間為17個月。

結果顯示，聯(lián)合治療組中患者的中位無進展生存期為20.1個月（95%CI 14.2-21.8月），化療組為14.4個月（12.1-17.0月），聯(lián)合治療患者的進展風險降低了34.1%（HR 0.659, 95%CI 0.437-0.994; p=0.0235）。

圖 1 聯(lián)合治療改善患者無進展生存

亞組分析的結果顯示，年齡在35歲以上、ECOG評分較差、以前未接受過化療、沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者從中的獲益較大。

圖 2 不同亞組患者的獲益不同

聯(lián)合治療組患者與化療組相比，出現(xiàn)治療相關的3級或以上的中性粒細胞減少更為常見（75% vs 16%）；聯(lián)合治療組（2％）和化療組的（17％）均出現(xiàn)了治療相關的嚴重不良事件，但沒有發(fā)生治療相關的死亡。

研究人員指出，聯(lián)合治療組中的哌柏西利+依西美坦（exemestane）+卵巢抑制治療較卡培他濱化療能夠改善患者的無進展生存，是已經(jīng)接受過他莫昔芬（tamoxifen）治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效治療手段。

同時發(fā)表的評論文章指出，目前已經(jīng)有許多研究報道了CDK4/6抑制劑改善患者總體生存的效果，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療或應成為ER+/HER2-乳腺癌患者的一線治療。不過，對于已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者而言，究竟是應該持續(xù)使用化療直至疾病出現(xiàn)進展，還是換用CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療的方案仍存在爭議，有待進一步研究。

老年乳腺導管內(nèi)原位癌患者

淋巴結活檢不會有額外獲益

乳腺導管內(nèi)原位癌（DCIS）患者接受保乳手術治療時有時也會額外進行腋窩前哨淋巴結活檢（SLNB），但最近的研究認為這一程序?qū)τ诶夏昱远苑堑珱]有獲益，反而會帶來額外的傷害。研究發(fā)表于《JNCI Cancer Spectrum》。

圖 3 研究發(fā)表于《JNCI Cancer Spectrum》

這項來自耶魯大學癌癥中心的研究從美國國家監(jiān)測、流行病學和結果（SEER）數(shù)據(jù)庫中在2001-2013年被診斷為DCIS且接受了保乳手術的12776名67-94歲的老年女性患者中篩選出了1992例患者接受了SLNB的患者，占比為15.6%。這些患者在術后接受了中位69個月的隨訪。研究同時納入了3956名未接受SLNB的患者作為對照，分析了SLNB對于患者長期預后的關系。

結果顯示，接受/未接受SLNB的患者的復發(fā)率并沒有明顯的區(qū)別（3.9% vs 3.7%; p=0.62），同側浸潤性乳腺癌風險也沒有顯著差異（1.4% vs 1.7%; p=0.33），兩組之間的死亡風險也沒有顯著區(qū)別（1.0% vs 0.9%; p=0.86）。研究的結果不支持接受保乳手術的DCIS老年乳腺癌患者常規(guī)進行SLNB，并指出SLNB反而會增加淋巴水腫等副作用。

圖 4 研究作者Shi-Yi Wang及評論者Laura Esserman

來自加州大學舊金山分校乳腺中心主任Laura Esserman評論指出，人們往往認為更多的治療就是更好的治療，但實際上更多的治療僅僅是更多的治療而已。在這一研究中，更多的治療甚至會導致更糟糕的后果，SLNB對患者而言毫無獲益，卻還要承擔更多的副作用。由于我們相信有些治療有用，所以我們就去做了這些治療，但這一研究卻回答了這樣的問題：這些治療真的有用嗎？我們必須這樣做嗎？

Lucitanib提高FGFR1擴增轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀緩解率

轉(zhuǎn)移性乳腺癌中約70%是HR+/HER2-患者，內(nèi)分泌治療是這些患者最基礎的治療，但腫瘤對內(nèi)分泌治療的耐藥不可避免。繼續(xù)治療的選擇非常有限，除了化療之外，靶向成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的藥物也開始被用于這些患者。最近的研究顯示，同時靶向FGFR和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）的Lucitanib對這些患者有效。研究發(fā)表在《Clinical Cancer Research》。

FINESSE研究是一項多中心、開放標簽2期臨床研究（NCT02053636），共招募了來自9個國家的76名患者，通過PCR/FISH和免疫組織化學（IHC）染色確定了患者的FGFR1擴增水平和拷貝數(shù)變異（CNV）。

患者被分為三組：

第1組患者FGFR1擴增，共32人；
第2組患者FGFR1未擴增，11q13擴增，共18人；
第3組患者FGFR1和11q13均未擴增，共26人。

圖 5 FGFR1擴增的患者ORR較高

結果發(fā)現(xiàn)，第1組的客觀緩解率（ORR）為19%（95%CI 9-35%）；第2組的ORR為0%（0-18%）；第3組的ORR為15%（6-34%）。

對生物標志物的分析結果表明，較高FGFR1擴增（> 4 CNV）患者的ORR高于明顯擴增的患者（22％ vs 9％）；高FGFR1表達患者（IHC評分>50）的ORR高于低FGFR1表達的患者（25% vs 8%）。

治療常見的不良反應包括高血壓（87％）、甲狀腺功能減退（45％）、惡心（33％）和蛋白尿（32％）。

圖 6 FGFR高表達患者對治療反應較好

研究人員指出，之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了FGFR1擴增與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療抵抗之間的關系，同時FGFR1擴增還與患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和死亡風險增加有關。這可能與FGFR1/FGF通路能夠激活新血管的生成并介導腫瘤對VEGF抑制劑的抵抗有關，而多靶點酪氨酸激酶抑制劑Lucitanib則能夠同時抑制這些通路，從而獲得較好的臨床療效。研究中發(fā)現(xiàn)FGFR1擴增水平較高的患者對藥物反應較好，也佐證了這一點。不過，由于FGFR1下游通路的基因突變也有可能影響其療效，因此總體上的ORR還不是很高。此外，研究人員還指出，在使用這一藥物之前需要仔細選擇患者。

參考文獻

[1] Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published Online October 24, 2019. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30565-0.

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for Ductal Carcinoma in Situ. JNCI Cancer Spectrum (2019) 3(4): pkz052. doi: 10.1093/jncics/pkz052.

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本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道

本文作者：鯨魚

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