《British Journal of Neurosurgery》雜志 2018年6月刊載[32(3):305-311]英國(guó)a James Cook University Hospital的Dalton A , Dobson G , Prasad M , Mukerji N 撰寫的綜述《新生腦動(dòng)靜脈畸形及其形成的理論綜述。De novo intracerebral arteriovenous malformations and a review of the theories of their formation.》(doi: 10.1080/02688697.2018.1478060).
動(dòng)靜脈畸形(AVM)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中仍常被描述為先天性病變，盡管幾乎沒有證據(jù)表明其先天性。不斷增加的新生AVMs的病例報(bào)告增加了這一概念的分量，即它們是動(dòng)態(tài)的病變，可以在出生后（postnatally）形成。計(jì)劃對(duì)所有報(bào)道的新生AVM形成的病例進(jìn)行全面回顧，并對(duì)與AVM發(fā)病機(jī)制相關(guān)的文章進(jìn)行綜述，通過總結(jié)目前AVM發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，對(duì)AVM研究和治療的未來(lái)意義提供見解。
通過檢索MEDLINE發(fā)現(xiàn)29例新生AVM形成的先前的MRI影像，其中9例有先前的數(shù)字減影血管造影。通過對(duì)AVM胚胎學(xué)、出生后血管生成、AVM綜合征形式以及人和動(dòng)物模型中的AVM分子生物學(xué)和遺傳學(xué)在研究，對(duì)AVM的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行討論。
很少有證據(jù)表明胚胎起源通過血管生成異常調(diào)節(jié)(dysregulated vasculogenesis)，而有大量的證據(jù)支持在兒童期甚至成人期有血管生成異常調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)化意義包括通過生物標(biāo)志物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)出血，以及新治療方法抑制AVM增殖和啟動(dòng)逆轉(zhuǎn)。
引言
動(dòng)靜脈畸形(AVMs)是一種血管異常，可以發(fā)生在身體的任何地方。它們是由供血?jiǎng)用}與擴(kuò)張的引流靜脈直接相連所形成，引起血管聚集（vascular mass）或'畸形血管巢（ nidus ）'而不是有結(jié)構(gòu)的毛細(xì)血管網(wǎng)。腦AVMs的患病率約為每年18/10萬(wàn)，并可能以不同方式呈現(xiàn)，如顱內(nèi)出血、癲癇或頭痛。
在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，AVMs仍然通常被描述為先天性病變。但是，它們可以自發(fā)地增大，在某些情況下，復(fù)原(regress)也是確定無(wú)疑的。它們?cè)谀撤N程度上是動(dòng)態(tài)的，這似乎是不證自明的:在成年人生命中多數(shù)會(huì)出現(xiàn)癥狀，由于生長(zhǎng)或結(jié)構(gòu)改變，意味著“寂靜階段(silent phase)”的結(jié)束。前一段時(shí)間，關(guān)于AVMs屬于獲得性病變的另類觀點(diǎn)已經(jīng)發(fā)表，最近提出了一個(gè)分類將病變分組為“原發(fā)性（primary）”(先天性[congenital]AVMs)、“綜合征性（sundromic）”(例如與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān))和“繼發(fā)性”(起源于對(duì)大腦的血管損傷)。
現(xiàn)在有一致的報(bào)告，AVMs屬于獲得性“新生”（acquired ‘de novo ’），最常見于兒童，以對(duì)大腦的某種損害為特點(diǎn)。我們現(xiàn)在提供一個(gè)對(duì)相關(guān)發(fā)表的病例及基于動(dòng)物和人類的研究的AVM形成理論的綜述。
新生AVM
不斷增加的新生AVMs報(bào)告增加了認(rèn)為AVMs不僅僅是先天性病變，而且可以在出生后形成的論據(jù)的分量。為重新審視，使用術(shù)語(yǔ)“AVM(動(dòng)靜脈畸形)”、“arteriovenous malformation(動(dòng)靜脈畸形）”、“de novo(新生）”、和“cerebral(腦部） ”檢索Medline (PubMed 和Ovid)。一些額外的病例通過查閱參考文獻(xiàn)由檢索產(chǎn)生文章。文章報(bào)道的病例只有在診斷AVM之前的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)在高分辨率橫斷面成像上為陰性的才能被納入。以前的AVM在被完全根除后新形成AVM的病例以及此類AVM復(fù)發(fā)的病例被排除在外。目前的文獻(xiàn)綜述確定了25篇文章以9個(gè)新病例為特點(diǎn)，總結(jié)在表1。
檢測(cè)AVM的MRI敏感度范圍在83-97%之間，而造成假陰性的最大威脅來(lái)自破裂對(duì)AVMs的分流被壓縮。在英國(guó)，就像顱內(nèi)動(dòng)脈瘤一樣，DSA仍然是研究AVMs的黃金標(biāo)準(zhǔn)。有可能在其中一些報(bào)道的病例中存在某種先前存在的隱匿性AVM，只不過是出現(xiàn)了進(jìn)展。然而，9例患者，在最初的DSA檢查中顯示為陰性，其中有6例沒有相關(guān)的聚集性病變（mass lesions），可辨稱是小的預(yù)先存在的分流被壓縮所致。同樣有趣的是注意到，事實(shí)上，在所有的病例中，大腦都曾受到過某種程度的損傷，包括血管問題(16例)，外傷(2例)和放射治療(2例)、炎癥情況(2例)、癲癇(5例)和2例孤立的病例分別是神經(jīng)元移行障礙（neuronal migration disorder）和先天性腦積水。
除了越來(lái)越多的獲得性AVMs的報(bào)告，相對(duì)缺乏出生前診斷的報(bào)道。除了Galen靜脈的畸形外，在文獻(xiàn)中只有極少數(shù)的病例報(bào)道胎兒超聲檢查或磁共振成像（MRI）顯示異常，經(jīng)新生兒數(shù)字減影血管造影證實(shí)為軟膜的（pial）動(dòng)靜脈畸形。1991年，Comstock和Kirk在25000次胎兒超聲掃描發(fā)現(xiàn)1例(5厘米額部AVM)和3例Galen靜脈畸形。在妊娠晚期之前未見畸形。De Cesare報(bào)告1例新生兒經(jīng)胎兒超聲診斷為顳部AVM，并經(jīng)新生兒MRI證實(shí)。AVM4個(gè)月后復(fù)原。Auyeung等報(bào)道1例經(jīng)超聲掃描(USS)發(fā)現(xiàn)在大腦外側(cè)裂區(qū)域（the Sylvian region）存在蛛網(wǎng)膜囊腫，新生兒影像學(xué)顯示為伴有大的靜脈動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張（venous pouch）的AVM。Eguchi等報(bào)道一個(gè)類似的病例，胎兒MRI產(chǎn)前診斷為在大的囊腫內(nèi)的顱內(nèi)出血（ICH），隨后新生兒DSA顯示為I級(jí)AVM出血。他們推斷是在妊娠晚期的出血。
AVM的發(fā)病機(jī)理
胚胎學(xué)的起源
傳統(tǒng)意義上，AVMs被感覺是在妊娠早期發(fā)生的，在這之后，動(dòng)脈和靜脈解剖的成熟形成在大部分已經(jīng)完成。一些作者運(yùn)用對(duì)在胚胎學(xué)階段動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)形成的日益詳細(xì)的了解，以及對(duì)AVMs解剖結(jié)構(gòu)的一些觀察，來(lái)支持這種血管生成紊亂的理論。。例如，在胚胎發(fā)生過程中，連接大腦前動(dòng)脈和第三腦室脈絡(luò)膜叢的分支在出生前形成，然后復(fù)原。這些吻合的持續(xù)性是罕見的，因此對(duì)在第三腦室發(fā)現(xiàn)的AVMs，有些人使用作為出生前發(fā)育的證據(jù)。同樣地，Mullan等觀察到經(jīng)常有大腦中靜脈的缺失或在AVMs患者中其與海綿竇連接。這提示在大腦中淺靜脈發(fā)育前發(fā)生異常分流，因?yàn)檫@個(gè)血管只有在大腦外側(cè)裂閉合之后才會(huì)形成。
這些論點(diǎn)的缺陷已經(jīng)突顯。在大腦前動(dòng)脈和脈絡(luò)膜分支之間的持續(xù)連接并不專屬于AVMs，同樣，也看到AVMs引流入大腦外側(cè)裂(sylvian)靜脈和海綿竇。tongyang，引流入海綿竇也意味著出生后自外側(cè)裂靜脈連接到海綿竇的出生后的發(fā)育。與Mullan等人的看法相反，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AVM患者與對(duì)照組相比，無(wú)論是存在大腦中靜脈，或其與海綿竇的連接，均在頻率上無(wú)明顯差異。
Mullan等假設(shè)，因?yàn)槌錾?/span>前的AVMs診斷是如此罕見，而最初的分流可能發(fā)生在妊娠初期，（到AVM成為放射影像學(xué)上可見和/或出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)上）增大的過程繼續(xù)在較晚發(fā)育，或甚至在出生后發(fā)育。這也解釋所觀察到可能是在血管生成過程中成熟的解剖異常專屬動(dòng)脈供血血管，以及功能性或“旁路(en passant)”(仍然保留解剖路線[antomical course])供血?jiǎng)用}，在大腦的發(fā)育中被招募且已適當(dāng)?shù)貏?dòng)脈化。
Mullan和他的同事們推測(cè)大腦靜脈畸形(CVMs)和AVMs均是以相同的方式形成的:在大腦的特定部位皮層靜脈引流的發(fā)育中，有靜脈內(nèi)血栓形成，或缺如(loss of),將靜脈血改入更深的靜脈，在腦白質(zhì)發(fā)育中合并形成“靜脈星（venous stas）”。靜脈星引流入鄰近的可能有來(lái)自淺表的或深靜脈引流的靜脈通路，并增大以彌補(bǔ)失敗區(qū)-這將是靜脈畸形。他們假設(shè)AVMs形成的原因是靜脈星血栓形成的結(jié)果或引流通路隨后形成瘺，因此，該區(qū)域招募動(dòng)脈供血。他們發(fā)表了4例以AVM為特征的混合性大腦靜脈畸形（CVM）作為“過渡性病變”的病例，顯示從一個(gè)到另一個(gè)的“進(jìn)展”。
Lasjaunias等發(fā)表了他們的觀點(diǎn)，認(rèn)為AVMs不是先天的病變，而是在出生后兒童時(shí)期形成的，同時(shí)血管樹也進(jìn)行重構(gòu)以應(yīng)對(duì)局部代謝需求的改變。在這一過程中，AVMs作為細(xì)胞增殖和凋亡周期畸變的結(jié)果。Lasjaunias等從有廣泛的AVM和靜脈擴(kuò)張的遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT)的一系列研究的患者中推斷，一歲后形成的動(dòng)靜脈分流與高輸出性心力衰竭沒有關(guān)聯(lián)。換句話說，它們已經(jīng)在液體靜脈系統(tǒng)（the hydrovenous system）成熟后形成。。
出生后血管生成的能力
AVMs(至少在某種程度上)是動(dòng)態(tài)的，這不是問題。關(guān)于在所有方式的治療后，即使經(jīng)血管造影證實(shí)治療成功，有關(guān)于AVM增大、復(fù)原和復(fù)發(fā)的大量報(bào)道。此外，還有充分的的遺傳學(xué)和生物學(xué)證據(jù)表明，出生后的血管保持血管生成的能力。手術(shù)切除的人類AVM組織，當(dāng)移植到老鼠的角膜上時(shí)，會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，提示特別是AVM血管，可以出現(xiàn)加速增殖。
血管生成(angiogenesis)是指從原有的血管中生長(zhǎng)出新的血管，與由通常在胚胎期祖細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的血管發(fā)生(vasculogenesis)不同。血管生成包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行（migration），部分由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和其他乏氧誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子1α(HIF-1a)介導(dǎo)。接著是血管周細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞形成的穩(wěn)定，介導(dǎo)因素包括內(nèi)皮血小板源性生長(zhǎng)因子-sz及其轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-sz1，然后抑制毛細(xì)血管的進(jìn)一步出現(xiàn)（capillary sprouting），由血管生成素-1（angiopoetin-1）、金屬蛋白酶（metalloproteinases）和ephtin-B2介導(dǎo)。成年期血管生成減弱（Angiogenesis subsides），血管顯得靜止（blood vessels become quiescent），然而，它可以在對(duì)生理性刺激(如剪應(yīng)力、激素、感覺強(qiáng)化[sensory enrichment]和乏氧)和病理性刺激(創(chuàng)傷，卒中，腫瘤)的反應(yīng)中重新活化。尤其是與損害相關(guān)的炎癥反應(yīng)，似乎在內(nèi)皮細(xì)胞重新活化（reactivating the endothelium）和誘導(dǎo)血管發(fā)生(inducing vessel sprouting）中發(fā)揮了作用
通過對(duì)小鼠視網(wǎng)膜血管生成的分析，闡明了進(jìn)一步的過程。在這個(gè)模型中，內(nèi)皮細(xì)胞專門分化為尖端細(xì)胞(tip cells)，鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)組織缺氧作出反應(yīng)，在VEGF釋放空間濃度梯度后，延伸和拉長(zhǎng)出現(xiàn)絲狀偽足。其他內(nèi)皮細(xì)胞分化成柄細(xì)胞（stalk cell），跟隨圍圓周生長(zhǎng)，形成蜂窩狀的管狀叢（plex of tubes）。重塑之后,發(fā)生在血管的修剪（pruning of vesels）和血管的二次發(fā)芽(secondary spouting of vesseld)和血管的二次分化中（secondary differention of vessels)直到動(dòng)脈系統(tǒng)、毛細(xì)血管和靜脈系統(tǒng)有了結(jié)果。
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