劉春嶺 教授
·鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院眩暈中心主任
前言
舌下前置核 (nucleus prepositus hypoglossi，NPH) 在水平眼球運(yùn)動的速度信號與位置信號的整合中發(fā)揮作用，使眼睛在偏心位置保持穩(wěn)定。NPH 與前庭小腦和前庭神經(jīng)核有廣泛聯(lián)系，并參與前庭-小腦-眼動通路。盡管 NPH 在前庭-眼反射 (VOR) 通路中處于中心位置，但它在 VOR 中的作用，尤其是在高頻VOR刺激如頭脈沖測試 (HIT)，還有NPH病變患者眼動異常的詳細(xì)分析均未見報道。猴子 NPH 的實驗性損傷導(dǎo)致注視維持的缺陷和由水平旋轉(zhuǎn)引起的不對稱性前庭眼震，而掃視、平滑跟蹤 (SP) 和正弦 VOR 受到的影響最小。貓的單側(cè) NPH 損傷導(dǎo)致雙側(cè)水平凝視維持失敗和旋轉(zhuǎn)刺激引起的不對稱 VOR。在人類，僅有幾篇關(guān)于NPH受損表現(xiàn)為凝視誘發(fā)眼震（GEN）、病灶同側(cè)或?qū)?cè)的水平眼震和病變對側(cè)或雙側(cè)不穩(wěn)的文獻(xiàn)報道，本研究報告了涉及 NPH 的局灶性腦干病變患者的頭脈沖表現(xiàn)和其他眼動異常。
方法
本研究招募了 9 名在首爾盆唐國立大學(xué)醫(yī)院頭暈就診的NPH 病變患者；8 名患者有單側(cè) NPH 病變，1 名 (P9) 有雙側(cè)受累。8 名為涉及單側(cè)或雙側(cè) NPH 的急性梗死，而一名 (P3) 右側(cè) NPH 的低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤。所有患者在急性期進(jìn)行了神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)耳科評估及影像學(xué)評估。
代表案例：
患者1. 一名患有高血壓和糖尿病的 53 歲男性出現(xiàn)急性眩暈以及左臂和腿部無力。癥狀出現(xiàn)后第4天的臨床檢查發(fā)現(xiàn)頭部向右傾斜但沒有眼偏斜。注視前方課件右向自發(fā)眼震，暗室及向右側(cè)凝視時眼震強(qiáng)度增加，向左側(cè)凝視時為左向眼震。平滑跟蹤（SP）向右運(yùn)動受損，但向左和垂直運(yùn)動正常。水平和垂直方向掃視正常。床邊 HIT 顯示左向可見掃視?；颊哌€存在左側(cè)偏癱、左側(cè)感覺遲鈍和左側(cè)中樞性面癱。
視頻眼震儀記錄了固視時右向自發(fā)眼震的平均慢相速度 (SPV) 為 2.9 ± 0.4°/s。移除固視后，右向眼震為遞減波形，初始 SPV 為 12.3±2.6°/s（圖 1A）?；颊弑憩F(xiàn)出不對稱的水平凝視眼震（圖 1B）和右側(cè)平滑跟蹤受損（圖 1C）。水平掃視的振幅正常，但在向右 (30°) 掃視后有漂移，但在向左（30°）掃視后漂移很小（圖 1D）。溫度測試正常。頭脈沖檢查（HIT ）記錄了左側(cè)水平半規(guī)管 (HC)增益下降和糾正掃視波和雙側(cè)前半規(guī)管 (AC) 的增益增加，右側(cè)明顯（圖 1E）。在刺激AC期間，過早減速導(dǎo)致糾正性掃視波（圖 1E）?；颊哌€表現(xiàn)出順時針（相對于患者視角）眼球扭轉(zhuǎn)和 SVV 向右傾斜。彌散加權(quán) MRI 顯示右側(cè)延髓內(nèi)有線狀梗死，主要在被蓋區(qū)（圖 2，P1）。幾天后眩暈有所改善，50 天后，他在暗室中只有輕微的同側(cè)自發(fā)眼震（SPV<1°/s）并且沒有 GEN。然而，HIT 的異常模式?jīng)]有改變。
圖1患者1右側(cè)NPH病變眼動異常。(A)顯示自發(fā)右側(cè)震顫，平均慢相速度 (SPV) 為 2.9 ± 0.4°/s，當(dāng)消除注視時速度增加，顯示減速波形SPV為12.3±2.6°/s。(B) 水平凝視誘發(fā)凝視眼震，當(dāng)看向病變同側(cè)加重。(C) 平滑追蹤在病變同側(cè)受損。(D) 水平掃視是正常的。(E)頭脈沖試驗顯示，左側(cè)水平管 (HC) 的VOR增益降低。兩個前管 (AC) 的增益均增加，但過早減速會導(dǎo)致矯正性追趕性掃視。相反，兩個后管 (PC) 的增益都在正常范圍內(nèi)。
結(jié)果
每個患者軸位 MRI 上的病變范圍如圖 2 所示。病變均為累及腦干背側(cè)，從靠近中線的腦橋下端延伸到延髓。急性眩暈是 8 名單側(cè)或雙側(cè) NPH 梗死患者的主要表現(xiàn)，一名單側(cè)腦橋延髓膠質(zhì)瘤患者報告稱，近1各月病情波動性加重。
圖2 患者的磁共振成像和舌下前置核（NPH）的圖示?；颊?至8具有單側(cè) NPH 病變，患者9腦梗死致雙側(cè)NPH受累?；颊?3 有一個位于右側(cè)腦橋背側(cè)的小膠質(zhì)瘤，其他8名患者有累及NPH的急性梗死。ICP=小腦下腳；IVN=前庭下核；MLF=內(nèi)側(cè)縱束；MVN=內(nèi)側(cè)前庭核。
1.自發(fā)眼震（Spontaneous nystagmus，SN）
在固視中，8名患有單側(cè) NPH 病變的患者中有 4 名顯示水平同向眼震。3名患者的 SN 在暗室中顯著增加，而一名患者 (P4) 顯示眼震方向逆轉(zhuǎn)。在暗室中，8名患有單側(cè) NPH 病變的患者中有7名顯示水平SN向病變同側(cè)，并具有慢相減速波形。
2.凝視眼震（Gaze-evoked nystagmus，GEN）
所有8名單側(cè)NPH病變患者均有不對稱性GEN，向病變側(cè)凝視時眼震增強(qiáng)。6名存在GEN 的患者在向同側(cè)掃視后顯示出比對側(cè)更小的時間常數(shù)。值得注意的是，2名在固視過程中沒有SN的患者也表現(xiàn)出不對稱的GEN，向同側(cè)凝視增強(qiáng)。相反，一名患有雙側(cè) NPH 梗死的患者表現(xiàn)出對稱的 GEN。
3.搖頭眼震（Head-shaking nystagmus，HSN）
4名患者顯示 HSN 具有中樞病變模式，3名患者HSN的方向與SN相反，1 名患者在水平搖頭后出現(xiàn)異常的下跳眼震。
4.平滑跟蹤（Smooth pursuit，SP）
在8 名患有單側(cè)NPH病變的患者中，同側(cè)水平SP受損。一名患有雙側(cè) NPH 病變的患者顯示雙側(cè)SP受損。8 名單側(cè) NPH 病變患者中有5名也顯示雙側(cè) SP 受損，但同側(cè)更嚴(yán)重。
5.掃視和靜態(tài)眼偏斜
7名患有單側(cè) NPH 病變的患者的水平掃視正常，而只有 1 名患者顯示同側(cè)增益過低。4名單側(cè)病變患者在閉合的眼瞼下表現(xiàn)出向?qū)?cè)的靜態(tài)眼偏斜。
6.眼傾斜反應(yīng)（OTR）和 SVV
8名單側(cè) NPH 病變患者中有7名表現(xiàn)出頭傾斜、眼偏斜或眼球扭轉(zhuǎn)，4 名患者有對側(cè)OTR，3 名患者有同側(cè)OTR。8例單側(cè)病變患者中有5例 SVV與OTR同向，一名沒有 OTR 的患者顯示異常SVV向同側(cè)傾斜。
7.溫度試驗和頭脈沖試驗（HITs）
所有患者溫度試驗均正常。在8名患有單側(cè) NPH 病變的患者中，有5名在刺激對側(cè) HC 時，床邊HIT顯示糾正性掃視。右側(cè) NPH 梗死患者（P1，代表性病例）的 HIT搜索線圈記錄顯示左側(cè)HC 的VOR增益降低并且雙側(cè)AC增益值增加。一名患有右側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者 (P3) 也顯示對側(cè)HC的 VOR 增益降低，兩個 AC 的增益增加。雙側(cè)NPH的梗死的患者 (P9) 顯示雙HC的增益值減少，但垂直管的增益值均正常（見表1）。
表1 NPH受損眼動異常
討論
本研究報道的NPH病變患者表現(xiàn)出明顯的眼球運(yùn)動異常模式：病變同側(cè) SN；水平 GEN，在向同側(cè)看時更強(qiáng)烈；HSN為中樞病變模式；SP受損，病變同側(cè)更明顯；靜態(tài)眼偏斜向?qū)?cè)。此外，患有NPH病變的患者表現(xiàn)出頭脈沖試驗對側(cè)HC的VOR 增益降低和雙側(cè)AC的增益值增加。
雖然之前的一項研究描述了單側(cè)腦橋-延髓病變可出現(xiàn)病變同側(cè)或?qū)?cè)SN，但本研究大多數(shù)患有單側(cè) NPH 病變的患者顯示同側(cè)SN，其慢相具有減速波形，這是神經(jīng)整合受損的標(biāo)志。NPH 和鄰近的前庭內(nèi)側(cè)核 (MVN) 作為眼球水平運(yùn)動神經(jīng)整合器，病變會導(dǎo)致 GEN。盡管對附近的旁正中束/核的病變也可能導(dǎo)致凝視維持困難。NPH 位于腦橋下部的中線旁邊，第四腦室底背側(cè)延髓靠近內(nèi)側(cè)部，在延髓的橫截面上呈“蛋”形輪廓，長軸為水平方向。因為 NPH 的最外側(cè)部分緊鄰延髓中的內(nèi)側(cè) MVN，所以難以根據(jù)成像區(qū)分所涉及的結(jié)構(gòu)。同時，孤立性單側(cè) MVN 梗死患者通常表現(xiàn)為對側(cè)水平扭轉(zhuǎn) SN 和水平 GEN，向健側(cè)看時更強(qiáng)烈。這與我們大多數(shù) NPH 病變患者所表現(xiàn)的相反模式。我們患者的 SN 和 GEN 特征表明 NPH受累，而不是前庭神經(jīng)核（VN）（表2）。
表2 單側(cè)前庭核（VN）和舌下前置核（NPH）病變眼動異常的比較
所有單側(cè) NPH 病變患者都有非對稱性水平GEN，向同側(cè)凝視度數(shù)增大。NPH 病變中的這種不對稱GEN 不一定是由于SN和GEN 的簡單累加效應(yīng)。在我們的患者偏心注視同側(cè)后掃視后漂移的較低時間常數(shù)（Tc）表明，當(dāng)眼睛向同側(cè)注視時，神經(jīng)整合受到更嚴(yán)重的損害。
8例單側(cè)NPH病變中的5例患者示了對側(cè) VOR 的病理性掃視波，以及 HIT記錄了對側(cè) HC 的VOR 增益降低和兩個 AC 的增益增加。NPH 與 VN 直接或間接的通過前庭小腦有著有廣泛的相互聯(lián)系。NPH 對兩個下橄欖核 (ION) 都有抑制性投射，但交叉投射比未交叉投射密度高 3 倍。NPH 還通過 GABA能纖維連合投射相互抑制（圖3A）。因此，NPH到對側(cè)NPH和兩個ION均有抑制投射，但主要抑制對側(cè) ION，在單側(cè)NPH損傷后，抑制作用減少。這將產(chǎn)生對同側(cè)ION的相對抑制和對側(cè)ION的激活（圖3B）。因為來自 ION 的攀爬纖維交叉至對側(cè)絨球的浦肯野細(xì)胞，而絨球進(jìn)一步抑制同一側(cè)VN，來自同側(cè) ION 的抑制性攀爬纖維的放電減少將導(dǎo)致去抑制（即，激活）對側(cè)絨球和對側(cè)VN抑制增強(qiáng)（圖3B）。總之，單側(cè) NPH 損傷導(dǎo)致同側(cè)ION、同側(cè)絨球和對側(cè) VN 的相對功能減退（圖3B）。
與該機(jī)制一致，單側(cè)絨球梗死患者HIT增益降低，特別是病變對側(cè)。因為小腦浦肯野細(xì)胞提供頻率依賴性信號，小腦病變選擇性的降低對側(cè)HIT（高頻刺激）的VOR增益，而雙溫試驗（低頻刺激）VOR增益完好無損。NPH-ION-絨球-VN 回路的改變也可以解釋 ACs 的 VOR 增益值增加，因為絨球優(yōu)先抑制同側(cè)AC通路。絨球功能減低，AC的增益值增高。雖然HIT陽性通常是外周前庭病變的征兆，但HIT 檢查時VOR 增益降低并不能排除中樞前庭病變，只有在與其他眼動異常相結(jié)合時才會有定位意義。
一名腦干中線病變的NPH受損的患者 (P4) 的SN向同側(cè)，但在暗室中反轉(zhuǎn)。另一名患者 (P5) 的病變鄰近延髓中線，也僅在暗室中顯示對側(cè)SN。這2名患者的HITs是正常的。當(dāng)腦干中線病變累及兩個NPH之間的抑制性連合纖維，將對稱地降低了雙側(cè)前庭反應(yīng)。或者，HIT可能檢測不到具有單側(cè)NPH病變的中樞前庭失衡，尤其是當(dāng)從完整的NPH交叉抑制投射到ION時腦干中線受損時。
低頻頭部旋轉(zhuǎn)過程中，初級前庭傳入神經(jīng)的活動通過速度存儲機(jī)制儲存持續(xù)發(fā)放，即使在外周前庭系統(tǒng)的放電停止后也是如此。我們的 NPH 病變患者有中樞前庭失衡，對側(cè)前庭張力減小，導(dǎo)致同側(cè)SN。然而，在3名患者看到的對側(cè)HSN表明，在水平搖頭后，中樞前庭失衡會暫時逆轉(zhuǎn)。單側(cè)腦干中線附近病變的患者中，SN和HSN方向之間的分離表明病變側(cè)前庭活動在搖頭期間沒有累積，而對側(cè)結(jié)構(gòu)完整可以正常存儲。一名患者的異常下跳HSN可以通過小腦抑制纖維的破壞而導(dǎo)致AC通路信號放大來解釋，或由腦干耳石通路的不對稱病變引起。
本研究單側(cè)NPH梗死患者通常表現(xiàn)出SP受損，且多見同側(cè)。這種改變不太可能是由同側(cè)SN引起。NPH接收來自視束核的傳入，這些傳入有助于運(yùn)動感知和SP。NPH可能通過將此信息傳遞給絨球和副絨球來影響SP。NPH還接收來自對側(cè)小腦頂動眼區(qū)的投射，該投射有助于加速對側(cè)掃視和減速同側(cè)掃視，并在受損時減弱對側(cè)SP。
本研究中大多數(shù)患有單側(cè) NPH 病變的患者中，水平掃視是對稱的，除了一名患者同側(cè)掃視減低。猴子和貓的 NPH 實驗性損傷對水平掃視的指標(biāo)影響最小。說明NPH對VOR和神經(jīng)整合起重要作用，反而對掃視的產(chǎn)生可能并不重要。相比之下，在半數(shù)患有單側(cè)NPH病變的患者中觀察到病變側(cè)閉眼時眼側(cè)傾。鑒于大多數(shù)這些患者的掃視是對稱性，眼側(cè)傾可能是單側(cè)NPH病變對兩側(cè)VN活動的直接影響：同側(cè) VN 的相對去抑制和對側(cè) VN 的抑制。兩側(cè)VN之間的這些活動變化將導(dǎo)致對側(cè)外展核的過度活躍和由此產(chǎn)生的閉眼時眼向?qū)?cè)側(cè)傾（圖 3B）。
圖3舌下前核（NPH）、下橄欖核（ION）、絨球和前庭核（VN）之間的連接示意圖。
(A) NPH通過連合連接抑制對側(cè)NPH，同側(cè)ION及對側(cè)ION，以對側(cè)ION抑制最為明顯。ION在腦干發(fā)出交叉的攀爬纖維到達(dá)對側(cè)絨球中的浦肯野細(xì)胞，進(jìn)而抑制同一側(cè)的VN。(B) 單側(cè)NPH 損傷會導(dǎo)致同側(cè)ION的抑制增加、對側(cè)絨球的去抑制和對側(cè)VN的抑制，這會降低對側(cè)甩頭試驗時VOR的增益值。為清楚起見，NPH 向前移動。
以持續(xù)性頭暈為主要表現(xiàn)的急性中風(fēng)患者需要仔細(xì)和?？频呐R床檢查。本研究定義了累及 NPH的腦干梗死急性頭暈患者的前庭和眼動異常的獨特模式，這與相鄰VN的眼動異常綜不同，并提出基于NPH-下橄欖核-絨球-VN環(huán)異常的病理生理模式。
翻譯/李慧 編輯/李慧 審校/劉春嶺
文獻(xiàn)來源：Sung-Hee Kim, David S Zee, et al. Nucleus prepositus hypoglossi lesions produce a unique ocular motor syndrome. Neurology 2016 Nov 08;87(19):2026-2033.
