衰老是每個人都無法避免的終極問題。
可怕的不是衰老本身，而是衰老帶來的一系列疾病、以及對自己身體控制力下降產(chǎn)生的無力感。如果七老八十還能面色紅潤活蹦亂跳，那么頭發(fā)白點皮膚皺點，似乎也并不怎么難看。
為了打敗衰老，科學(xué)家們也是做了不少努力，比如這些年逐漸被起底的“衰老細(xì)胞”，這些“不老不死”的細(xì)胞光拿工錢不干活，還釋放一系列促炎因子，是衰老的元兇。奇點糕給大家介紹過的梅奧診所的經(jīng)典藥物senolytic，就是通過清除衰老細(xì)胞來讓人類努力走向“返老還童”的。
其實也未必要長生不老，能夠做到健康老去，那就蠻好的啦。近期發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究[1]提出了新的角度，衰老細(xì)胞的背后推手令人驚奇，解決方案則意外地簡單。
always這么rock＆roll也行啊
布朗大學(xué)、紐約大學(xué)、羅切斯特大學(xué)、蒙特利爾大學(xué)和弗吉尼亞大學(xué)等多校研究者合作發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的衰老表型竟然與最大的“垃圾基因”L1轉(zhuǎn)座子有關(guān)！L1的失調(diào)激活了免疫通路，促進(jìn)衰老相關(guān)的炎癥，可能是多種年齡相關(guān)疾病的幕后推手。
想解決它也不難，既然是“轉(zhuǎn)座”行為添亂，可以用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑來對付，比如說研究者們就發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)在臨床服役二十多年的一款抗HIV藥物拉米夫定，就能夠很好地抑制相關(guān)免疫激活、減少炎癥，并且成功地控制了小鼠中的衰老特征！
咋說呢，就喜歡這種用現(xiàn)成藥物的研究！
本文通訊作者John M. Sedivy，是衰老領(lǐng)域一個非~非~非常牛的牛
這個L1全名叫做LINE1，是人體內(nèi)占比最大的“垃圾基因”，人類基因組中足足17%都是它。當(dāng)然了，我們之前寫過，其實L1并不垃圾，它能夠控制受精卵發(fā)育的關(guān)鍵，沒它也就沒你我了。
L1之所以能夠這么“量大實惠”，和它的身份分不開。作為一個轉(zhuǎn)座子，特別是逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，它的日常就是轉(zhuǎn)錄成mRNA，再在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下逆轉(zhuǎn)錄成DNA（即cDNA），然后“隨心所欲”地插入到別的正常基因序列里。
有同學(xué)要害怕了，這要是萬一插到哪個重要功能基因中間，可不是要廢廢了么。其實不然，細(xì)胞也做好了萬全的準(zhǔn)備，有著充分的監(jiān)管機(jī)制，比如說控制轉(zhuǎn)座序列所在染色質(zhì)的包裝不讓它轉(zhuǎn)錄、利用小RNA拮抗轉(zhuǎn)座子RNA不讓它逆轉(zhuǎn)錄、以及通過抵抗病毒的免疫渠道來消滅逆轉(zhuǎn)錄成功的cDNA[2]。
壞就壞在，這個看似cover了每個細(xì)節(jié)的監(jiān)管機(jī)制，并不是總有用的。
細(xì)胞也有自己的生老病死，其中有那么一個階段也叫做“衰老”。衰老細(xì)胞就是光吃不干活的米蟲，不再分裂、喪失原有功能，取而代之地開始“作妖”，比如說分泌一些特定的炎性細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶，科學(xué)家管這種特征叫做衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。
就是在衰老細(xì)胞里，完了，L1控制不住了。研究者們發(fā)現(xiàn)，人類的成纖維細(xì)胞在一次次傳代中逐漸衰老，期間L1的轉(zhuǎn)錄水平竟然有了指數(shù)級的上升，在細(xì)胞停止增殖的16周后，L1轉(zhuǎn)錄本達(dá)到了正常的4-5倍。
這可新鮮了，畢竟以前搞衰老細(xì)胞的科學(xué)家們，關(guān)注的一般都是衰老前的DNA損傷和衰老中SASP，還真沒人注意到衰老晚期的變化。（話說要不是為了研究，也不會好吃好喝地供著米蟲又16周吧，養(yǎng)細(xì)胞好累的）
衰老細(xì)胞中發(fā)生了什么呢？研究者們給L1監(jiān)管系統(tǒng)來了個大徹查，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞中，控制L1的三個重要蛋白RB1、TREX1和FOXA1不爭氣地懈怠了，都沒保持住正常水平。唯一的安慰是，得這仨貨同時離崗、監(jiān)管全面崩潰L1才能越獄。
都是SASP，期間還會有變化
唉，畢竟細(xì)胞都老了，啥啥都不太正常了，也不能太苛求它們幾個，先不批判了。重點是，L1放飛自我之后，又會帶來什么影響呢？
逃離監(jiān)管的L1，自然是開始了“轉(zhuǎn)座”大業(yè)，產(chǎn)生了許多cDNA。這個行為不由得讓人想起了另外一個臭名昭著的惡棍，HIV病毒……細(xì)胞對抗它倆也是一個套路，抗病毒先天免疫。簡單來說，細(xì)胞質(zhì)中存在的游離DNA會激活一套叫做cGAS-STING的通路，進(jìn)一步觸發(fā)Ⅰ型干擾素反應(yīng)[3]，增加特定細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)向細(xì)胞凋亡，把壞蛋一窩端了。
嗯，這個結(jié)果看似不錯，可惜激活了免疫同時也增加了炎癥，促進(jìn)了SASP。要知道這種“無菌性炎癥”不僅僅是衰老的標(biāo)志，也是阿爾茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、黃斑病變、關(guān)節(jié)炎等很多與年齡有關(guān)疾病的一個重要因素呢[4,5]。
關(guān)于Ⅰ型干擾素反應(yīng)，學(xué)霸可以看這張
得嘞，開始合計咋治吧，你L1想逆轉(zhuǎn)錄，我偏偏就不讓你逆轉(zhuǎn)錄。
之前在確定免疫通路的時候，研究者們嘗試用了兩種shRNA和四種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑控制cDNA水平，效果最好的一種藥物叫拉米夫定（3TC），這個藥1995年就被FDA批準(zhǔn)用來治療HIV感染了，臨床顯示安全有效。
研究者嘗試用拉米夫定治療治療衰老的小鼠。第一組小鼠已經(jīng)26個月大了，用研究者的話說，這相當(dāng)于人到75歲，風(fēng)燭殘年。僅僅口服治療兩周，小鼠體內(nèi)的干擾素反應(yīng)和SASP導(dǎo)致的炎癥問題就明顯減少了。
治療時間長的另一組效果更好。這組小鼠從20個月大的時候開始治療，服藥6個月，好幾種衰老表型都得到了很好的改善，比如說慢性炎癥（脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤）[6,7]、腎小球硬化[8]、肌肉萎縮[9]。
其中白色脂肪組織中的巨噬細(xì)胞浸潤這一項改善尤其明顯，用拉米夫定治療2周之后，水平就恢復(fù)到了小鼠5個月大的時候，還是蠻神奇的。
“逆生長”效果明顯
還有一點挺令人高興的，就是使用拉米夫定（以及其他抑制L1的方法），雖然能夠抑制衰老細(xì)胞表型，但是對細(xì)胞何時開始衰老、以及衰老早期的表現(xiàn)其實是沒影響的，不影響細(xì)胞阻滯周期。這可以說是一件好事，因為細(xì)胞衰老并不全是害處，對于那些病變、受損的細(xì)胞來說，及時“掛掉”顯然是更好的終點，能夠很大程度上避免癌癥的發(fā)生。
當(dāng)然啦，研究者自己也說了，雖然拉米夫定能夠產(chǎn)生顯著的影響，但是細(xì)胞并沒有完全恢復(fù)如常，目前的研究只是解決了部分現(xiàn)象，并沒有完全理解問題的本質(zhì)[10]，至少L1的cDNA就不會是唯一解答，因為細(xì)胞質(zhì)中的游離DNA還有其他來源，比如泄露的線粒體DNA啦，或者受損細(xì)胞核掉落的DNA啦。
但不管怎么說，L1的重要性已經(jīng)擺在眼前了，考慮到投入市場的二十幾年里，拉米夫定一直都表現(xiàn)出穩(wěn)定的藥理活性和安全性，相關(guān)的臨床試驗大可以邁一步了。研究者還準(zhǔn)備開發(fā)一種新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，專門對付L1的逆轉(zhuǎn)錄酶。
想想奇點糕現(xiàn)在還年輕著呢，教授，等你啊~
編輯神叨叨
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參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0784-9
[2] Kreiling, J. A. et al. in Human Retrotransposons in Health and Disease (ed. Cristofari, G.) 297–321 (Springer International, New York, 2017).
[3] Volkman, H. E. & Stetson, D. B. The enemy within: endogenous retroelements and autoimmune disease. Nat. Immunol. 15, 415–422 (2014).
[4] Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic infammation (infammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (suppl. 1), S4–S9 (2014).
[5] 32. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).
[6] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).
[7] Frasca, D. & Blomberg, B. B. Infammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology 17, 7–19 (2016).
[8] Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).
[9] Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).
[10] https://news.brown.edu/articles/2019/02/aging
本文作者 | 代絲雨
