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作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 陳楚雄

炎癥性腸病是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀。

5-氨基水楊酸制劑是治療炎癥性腸病的最基礎(chǔ)藥物，是輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的首選治療。與免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑相比，具有安全性更高的特點(diǎn)。如果使用5-氨基水楊酸制劑療效不佳，可升級(jí)糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療，如果使用足量糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或禁忌的中至重度炎癥性腸病，可升階梯使用生物靶向制劑。

目前我國(guó)獲批用于炎癥性腸病的生物制劑有4種，分別是英夫利昔單抗（類克）、戈利木單抗（欣普尼）、烏司奴單抗（喜達(dá)諾）和維得利珠單抗（安吉優(yōu)）；而JAK抑制劑托法替布和烏帕替尼，這兩種小分子靶向藥物在我國(guó)未獲批，但美國(guó)FDA已獲批用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎。以下逸仙藥師為大家介紹這些生物制劑。

生物制劑既可以用于使用5-氨基水楊酸制劑無(wú)效，或糖皮質(zhì)激素依賴型的中重度潰瘍性結(jié)腸炎的升階梯治療，也可以用于降階梯治療，也就是首先使用生物制劑，可早期抑制異常的全身和腸道免疫反應(yīng)，起到持續(xù)無(wú)激素緩解作用，之后再進(jìn)行降階梯使用其他藥物維持治療。

我國(guó)2018年炎癥性腸病指南指出：當(dāng)激素和免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受時(shí)，可考慮英夫利昔單抗治療。2019年ACG和AGA指南指出：對(duì)于5-氨基水楊酸無(wú)效的中-重度潰瘍性結(jié)腸炎，可使用生物制劑治療。

隨著生物制劑的使用，給炎癥性腸病帶來(lái)了更多的治療手段，可進(jìn)一步促進(jìn)粘膜愈合，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)減少患者對(duì)手術(shù)和住院治療的需要，降低對(duì)激素類藥物的需求，提高了患者的生活質(zhì)量。然而生物制劑在治療炎癥性腸病存在兩個(gè)問(wèn)題，那就是失應(yīng)答率（治療效果不佳）較高以及安全性的問(wèn)題

療效方面：一項(xiàng)研究表明，抗腫瘤壞死因子單抗的是失答率年發(fā)生率為13%；另一項(xiàng)研究中，在克羅恩病患者中，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療12個(gè)月后的失應(yīng)答率在23%-46%。也就是說(shuō)約三分之一的患者使用抗腫瘤壞死因子單抗效果不佳。

導(dǎo)致生物制劑失答率的主要原因是生物制劑的免疫原性，導(dǎo)致免疫原性是由于使用生物制劑后可導(dǎo)致身體產(chǎn)生抗藥物抗體，從而使生物制劑療效下降。一項(xiàng)meta分析11表明，114項(xiàng)研究中6種生物制劑在治療過(guò)程中均出現(xiàn)了免疫原性，其中英夫利昔單抗的免疫原性高達(dá)65.3%,阿達(dá)木單抗0.3%~38%,維得利珠單抗1%~4.1%.在接受烏司奴單抗治療的患者中，免疫原性很少見（約2%)。

部分患者在長(zhǎng)期治療過(guò)程中需增加生物制劑的劑量或縮短給藥間隔才能維持臨床緩解，此外，在生物制劑維持治療階段，有約一半的患者至少聯(lián)合了一次激素治療，或因IBD接受住院治療，說(shuō)明IBD在接受生物治療的過(guò)程中仍很難避免疾病活動(dòng)。

而關(guān)于JAK抑制劑，在一項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎的研究中，患者以托法替布30mg劑量每天給藥，有78%患者在第8周達(dá)到了有意義的臨床應(yīng)答，有41% 患者達(dá)到了臨床緩解。

安全性方面：生物制劑有免疫抑制的作用，可能會(huì)降低身體的抵抗力，容易合并細(xì)菌、病毒、結(jié)核感染等，所以，并不是所有人都可以用，如果有活動(dòng)性結(jié)合或活動(dòng)性感染的患者應(yīng)避免使用；老年人通常合并多種疾病，服用多種藥物，使用生物制劑可明顯增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，使用應(yīng)慎重。

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)三年的維多珠單抗連續(xù)治療試驗(yàn)表明，在整個(gè)研究期間IBD患者可長(zhǎng)期保持臨床應(yīng)答，40%的潰瘍性結(jié)腸炎和46%的克羅恩病患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)（包括病情加重、鼻咽炎和關(guān)節(jié)痛、頭痛、感染、輸液相關(guān)反應(yīng)等），該研究結(jié)果提供了維多珠單抗可用于UC和CD長(zhǎng)期治療的安全性證據(jù)。

而JAK抑制劑（托法替布、烏帕替尼）長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、增加嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA要求藥品說(shuō)明書中添加相應(yīng)的黑框警告。

總之，生物制劑為炎癥性腸病提供了更多的治療選擇，尤其適用于其他藥物治療效果不佳的中重度炎癥性腸病，然而生物制劑也存在失應(yīng)答率高以及增加感染風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，同時(shí)價(jià)格也很昂貴。因此，生物制劑在臨床使用應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，并注意規(guī)范使用。