作者丨 青歌
來源丨 醫(yī)學界心血管頻道
脂蛋白（a）[Lp(a)]，藏在血脂全套里那個眼熟又陌生的指標，你是否欲言又止？
被忽視的冠心病元兇？
Lp(a)是MI的獨立危險因素
目前普遍認為Lp(a)水平與人種及遺傳有關(guān)，基本不受性別、年齡、體重和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響。
《循環(huán)》雜志近期刊登了一篇有關(guān)不同種族人群Lp(a)水平與心肌梗死（MI）發(fā)病風險的相關(guān)研究。研究納入來自非洲、中國、阿拉伯、歐洲、拉丁美洲、南亞、中南亞七個種族共12943名首發(fā)心?；颊呒皩φ战M患者。
圖1：文章在《循環(huán)》雜志上發(fā)表
研究結(jié)果揭示，不同人種血漿Lp(a)濃度及大小變異大，非洲人血漿Lp(a)濃度最高（平均27.2 mg/dL），但載脂蛋白(a)[apo(a)]異構(gòu)體分子最小（24個kringle IV重復結(jié)構(gòu)域），中國人群血漿Lp(a)濃度最低（平均7.8 mg/dL），同時apo(a)異構(gòu)體最大（28個kringle IV重復結(jié)構(gòu)域）；Lp(a)濃度升高（＞50mg/dL）與MI風險增高顯著相關(guān)（OR=1.48），Lp(a)是MI的獨立危險因素，與糖尿病、吸煙、高血壓、載脂蛋白B/載脂蛋白A等均無關(guān)。異構(gòu)體大小與Lp(a)濃度呈負相關(guān)，但對MI風險無顯著影響。
另有研究表明一些低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L，但Lp(a)明顯升高的患者，其冠心病仍不斷進展，高Lp(a)血癥是ASCVD的殘余風險。
無獨有偶。2019年美國心臟病學學會（ACC）年會公布ODYSSEY OUTCOMES試驗結(jié)果，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9）Alirocumab可通過降低Lp(a)水平以減少首次或再發(fā)非致命性心血管事件和急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生，與LDL-C水平無關(guān)。
在校正包括LDL-C變化等變量后，可以觀察到Alirocumab可降低血漿Lp(a)水平，Lp(a)降低與心血管風險降低相關(guān)，且基線Lp(a)水平越高，獲益最大。研究證實降低Lp(a)有助于減少心血管事件的發(fā)生，尤其是在基線水平較高的患者，Lp(a)或可成為ACS患者的治療目標。
比LDL更“強”？
Lp(a)＞30 mg/dL需要注意了
脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及Lp(a)。
Lp(a)是一類特殊脂蛋白，其脂質(zhì)成分類似于LDL，但其載脂蛋白部分除含有一分子Apo B100外，還含有一分子Apo(a)，Lp(a)的主要功能幾乎都與Apo(a)存在有關(guān)。
Lp(a)主要在肝臟合成后分泌入血，血漿Lp(a)的濃度主要取決于其合成的速度，而與分解速度無關(guān)。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態(tài)分布，個體差異較大（0-1000mg/L），這種差異主要遺傳（LPA基因）決定。
表1：脂蛋白特性和功能一覽
Lp(a)可通過促進血栓、炎癥和抑制纖溶而促進動脈粥樣硬化（AS）形成，在ASCVD中發(fā)揮著重要作用。
Lp(a)不僅包含LDL的所有致AS組分，而且包含Apo(a)，Lp(a)可通過高親和力受體與巨噬細胞結(jié)合，促進泡沫細胞形成，促進膽固醇在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的沉積；
Apo(a)鏈包含5個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域稱為“kringles”， 第4個 kringle與纖溶酶原的纖維蛋白結(jié)合部位同源，Lp(a)通過與纖溶酶原競爭結(jié)合，妨礙纖溶酶原的激活，減少纖溶酶的生成，進而抑制纖維蛋白溶解促進AS及血栓形成。
因此在相同顆粒數(shù)的情況下，Lp(a)比LDL致AS作用更強。
歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會建議Lp(a)水平>50 mg/dL為增高，目前我國臨床以血清Lp(a)濃度＞30 mg/dL為升高。
不但要降LDL-C，
部分患者也需篩查Lp(a)
目前我國血脂防治指南的ASCVD風險評估模型中并不包括Lp(a)水平和基因型相關(guān)的信息。LDL-C或非HDL-C 作為ASCVD一級預防及二級預防的首要目標地位仍難以撼動，Lp(a)的作用仍奔波在臨床研究的路上。那么回歸今日的主題，Lp(a)對臨床的意義到底在哪？
前文已論述，Lp(a)是ASCVD（冠心病、腦梗死等）的獨立危險因素，與吸煙、高血壓、LDL-C、HDL-C等均無關(guān)；血漿Lp(a)的危險性臨界水平一般在20-30 mg/dL，如超過30 mg/dL則動脈粥樣硬化的危險性上升2倍，如同時伴LDL-C上升，冠心病的相對危險性上升5倍，且Lp(a)水平越高，冠心病發(fā)病越早；Lp(a)具有多基因遺傳特性，有冠心病家族史者，Lp(a)陽性率明顯高于無家族史者。
2016年歐洲血脂管理指南提出：
家族性高膽固醇血癥（FH）患者均應檢測Lp(a)水平，對Lp(a)水平升高的FH患者，治療目標不僅限于降低LDL-C，并且要降低Lp(a)水平。
因而，下列人群有必要篩查Lp（a）濃度：
未確定危險因素的心腦血管疾病患者，常規(guī)血脂項目（TG、TC、HDL-C、LDL-C）正常者；
中青年心腦血管疾病患者；
早發(fā)ASCVD患者；
血脂水平異常，尤其是LDL-C升高者；
家族成員中有高LP(a)血癥。
那么，高Lp(a)血癥如何治療呢？現(xiàn)有報道可降低Lp(a)的藥物和療法主要如下：
煙酸：
煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，可降低血漿Lp(a)水平，同時可降低VLDL、LDL和HDL。煙酸有劑量依賴性，服用劑量為1500-3000 mg/d，可以降低Lp(a)約26%；煙酸可抑制Apo(a)基因轉(zhuǎn)錄活性，但機制尚未完全明確。
抗氧化劑：
適當攝取維生素C、維生素E、輔酶Q10、黃酮類化合物、葡萄多酚、酚酸等抗氧化劑類藥物，可降低Lp(a)在體內(nèi)的氧化修飾，達到預防及輔助治療ASCVD目的，但其療效還需進一步證實。
魚油、ω-3脂肪酸：
魚油、ω-3脂肪酸也可降低Lp(a)水平。
PCSK9抑制劑：
PCSK9抑制劑如alirocumab、evolocumab在降低LDL-C的同時也能降低血漿Lp(a)高達30%。純合子FH患者使用PCSK9抑制劑不僅降低LDL-C還可進一步降低Lp(a)水平，為延緩冠心病進展起到一定作用。
血漿置換術(shù)：
脂蛋白血漿分離技術(shù)去除Lp(a)每周1-2次，可使Lp(a)下降60%~75%，隨后反彈也可使Lp(a)平均下降25%-40%。長期使用Lp(a)血漿技術(shù)與最大耐受劑量的降脂藥物組合可將Lp(a)濃度降低超過70%，同時也降低了主要心血管病風險。
反義治療：
Apo(a)反義寡核苷酸結(jié)合編碼特異性蛋白的信使核糖核酸，導致Apo(a)降低。
總 結(jié)
高Lp(a)血癥是ASCVD獨立的危險因素，在疾病風險評估中需關(guān)注Lp(a)水平。日前Lp(a)致病機制仍需深入探索，以及還缺少Lp(a)降低作為其主要終點的試驗依據(jù)。LDL-C仍是調(diào)脂治療重中之重，對于特殊人群，可進一步關(guān)注Lp(a)水平，脫離LDL-C空談降Lp(a)是不可取之舉。
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