中年女性，近一周來出現(xiàn)明顯乏力、納減伴尿黃癥狀，當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)肝功能總膽紅素：85.2umol/L，直接膽紅素：79.0umol/L，白蛋白：37.0g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：737U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：1033U/L，堿性磷酸酶（ALP）：314U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：324U/L，總膽汁酸：122.2umol/L。病人此前有2月余的“減肥”中藥使用史（具體不詳）。
病人以DILI收治入院。病人排除病毒性肝炎。免疫球蛋白G：33 g/L、免疫球蛋白M：2.62g/L；抗核抗體：131u/ml?？咕€粒體抗體（AMA）、抗LC、抗KLM等均陰性。病人最初不接受肝穿刺檢查。臨床醫(yī)生以DILI解釋病情。但肝硬度檢查顯示肝臟硬度測量（LSM）達(dá)11.2Kpa。提示嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化可能，并不支持單純DILI的診斷。醫(yī)生和患者再三交流溝通，強(qiáng)調(diào)診斷的正確與治療決定預(yù)后，患者最終接受肝穿刺檢查。
病理解讀：送檢肝組織見明顯小葉炎、中度界面炎及橋接樣壞死，纖維網(wǎng)狀支架塌陷，可見纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，小葉內(nèi)及匯管區(qū)大量的以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞為主炎癥細(xì)胞浸潤，可見小膽管的破壞及增生，未見膽栓。
病理印象：自身免疫性肝炎（AIH）（G3 S3）。
免疫組化標(biāo)記：HBsAg（-）HBcAg（-）CK19（+）CK7（+）CD38（+）MUM1（+） IgG4（-）CD10（竇周+）。特殊染色：Masson（+）網(wǎng)染（+） Cu（-） Fe（-） PAS（+）D-PAS（-） 。
醫(yī)生修正診斷為：AIH。加用皮質(zhì)激素治療。病情逐漸好轉(zhuǎn)。
DILI從發(fā)病機(jī)制上可分為三類：
其一為直接肝毒性，也稱為固有肝毒性，具有劑量依賴性和可預(yù)測性。
其二為特異質(zhì)性肝毒性，又可分為免疫特異質(zhì)和遺傳特異質(zhì)，很大程度上與劑量無關(guān)，往往不可預(yù)測。就單個藥物而言DILI并不常見。在大多數(shù)獲批藥物其暴露后的發(fā)病率僅在1/1000~100萬。DILI多與異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，盡管多數(shù)患者就診時并無皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增加或其他超敏反應(yīng)的表現(xiàn)。
其三是間接肝毒性，繼發(fā)于藥物的生物學(xué)活性對宿主免疫系統(tǒng)的影響引起繼發(fā)性肝損傷，通常與藥物劑量無關(guān)，潛伏期數(shù)周至數(shù)月，臨床表現(xiàn)多樣。間接肝毒性的例證包括繼發(fā)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的免疫介導(dǎo)性肝炎（IMH）和繼發(fā)于利妥昔單抗的乙型肝炎病毒（HBV）再激活等。
大多數(shù)成人和兒童DILI的潛伏期為2-24周，盡管有些藥物所致DILI的潛伏期很短（<7d）。近50%的患者為急性肝細(xì)胞損傷，而其余患者則表現(xiàn)為急性混合性或膽汁淤積性肝損傷。
DILI的診斷本質(zhì)上無診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是通過排他性。目前臨床上主要依靠上述邏輯對藥物與肝損傷之間的因果相關(guān)性進(jìn)行判斷，這是一種程序簡化的“總體判斷法”，又稱“專家判斷法”或“專家觀點(diǎn)法”。而Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（Roussel Uclaf Causality Assessmant Method，RUCAM）量表則在梳理相關(guān)診斷邏輯所需要素的基礎(chǔ)上，通過量化評分對藥物與肝損傷之間的相關(guān)程度進(jìn)行判斷，這是一種經(jīng)過校驗(yàn)的結(jié)構(gòu)化的量化評估方法。
RUCAM量表包括7個評估項(xiàng)目，涵蓋了對DILI從起病到結(jié)束整個過程。應(yīng)用RUCAM量表首先應(yīng)當(dāng)遵循其操作規(guī)程和肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)：①通常用于前瞻性評估，一般不用于或很少用于回顧性評估，因?yàn)榻^大多數(shù)回顧性資料存在信息不全或缺失而無法彌補(bǔ)的問題；②血清ALT≥5倍正常上限值（ULN），和（或）ALP≥2×ULN，伴/不伴其他明確的肝損傷證據(jù)。需注意在考察ALP水平的同時，應(yīng)同時考察GGT水平以確認(rèn)ALP的升高由肝損傷導(dǎo)致；③計算R值。R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）。近年傾向于認(rèn)為計算新R值（nR）可能更合理。nR=[（ALT/ULN）和（AST/ULN）中的較高比值]/（ALP/ULN）；④根據(jù)ALT或AST、ALP、R值或nR值，初步判斷肝損傷的類型，然后選擇專用的RUCAM量表。ALT≥5×ULN且R或nR≥5時，選用肝細(xì)胞損傷型專用RUCAM量表；ALP≥2×ULN且R或nR≤2，或ALT≥5×ULN、ALP≥2×ULN且2<R或nR<5時，選用膽汁淤積型/混合型肝損傷專用RUCAM量表。需注意肝細(xì)胞損傷型DILI可能會隨時間推移而進(jìn)展為膽汁淤積型/混合型肝損。
RUCAM是DILI的因果關(guān)系判斷方法，現(xiàn)在很多醫(yī)生將此認(rèn)為是DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，顯然是錯誤的。
最近一期Hepatology發(fā)表了一篇題為“RUCAM的缺陷顯而易見（Danan給Hepatology編輯部的信）”的文章。作者認(rèn)為，RUCAM量表（診斷效能）缺乏肝損傷藥物“非故意再刺激”（unintentional rechallenge）陽性病例的佐證，而“非故意再刺激”陽性被DILI同行們視為診斷DILI的金標(biāo)準(zhǔn)，這也是驗(yàn)證RUCAM量表（診斷效能）的依據(jù)；RUCAM量表采用美國DILI網(wǎng)絡(luò)（DILIN）的方法進(jìn)行驗(yàn)證，這是值得質(zhì)疑的，因?yàn)镈ILIN對DILI的診斷采用的是基于主觀的“總體判斷法”（global introspection），也稱“專家觀點(diǎn)”（expert opinion）。而專家觀點(diǎn)方法不包括獨(dú)立計分的、定義明確的評估要素，對藥物和肝損傷之間因果相關(guān)程度的分級采用的是范圍寬泛的百分?jǐn)?shù)計分法，也未經(jīng)外部驗(yàn)證，迄今僅有DILIN使用。
RUCAM的另一主要缺點(diǎn)是將藥物的既往肝毒性信息與LiverTox網(wǎng)站對藥物肝毒性的評分進(jìn)行鉚定，這是武斷且缺乏證據(jù)支持的。Bjornsson和Hoofnagle對LiverTox中的DILI病例曾進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)這些病例質(zhì)量較差，然而他們兩位現(xiàn)在都是RUCAM的起草者。
雖然肝活檢不是診斷DILI的必要條件，但其有助排除其他原因，并有助于評估肝損傷的嚴(yán)重程度。
肝損傷的特定組織學(xué)模式可能有助于確定肝損傷的其他原因，例如區(qū)分特發(fā)性AIH和藥物誘導(dǎo)的AIH（DI-AIH）。特發(fā)性AIH的典型病理組織學(xué)特征包括界面性肝炎、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象、玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞等，但這些特征并非AIH所獨(dú)有，因其也可能分別見于89%、34%和4%的DILI病例。然而，DI-AIH在門管區(qū)有更多的中性粒細(xì)胞浸潤，可伴膽汁淤積；但在散發(fā)性的特發(fā)性AIH病例，可能表現(xiàn)為“慢性肝炎”模式，界面炎中浸潤的細(xì)胞以漿細(xì)胞為主。
肝纖維化也有助于區(qū)分特發(fā)性AIH和DI-AIH。ICIs引起的DILI（免疫介導(dǎo)的肝炎），其病理組織學(xué)特征與特發(fā)性AIH也有較大的不同，且大約1/3達(dá)到嚴(yán)重程度的ICI-DILI有可能自發(fā)消退。膽汁淤積性DILI、脂肪性DILI也可分為多種亞類，應(yīng)注意區(qū)分。
DILI導(dǎo)致的血管性損傷包括結(jié)節(jié)再生性增生（NRH）、閉塞性門靜脈病（OPV）和肝竇阻塞綜合征（SOS）等。NRH和OPV在臨床上可呈隱匿性，而SOS可表現(xiàn)為急性或慢性病程。紫癜性肝炎表現(xiàn)為腔隙充血，其發(fā)生、發(fā)展與雄激素和口服避孕約有關(guān)。肝活檢還可提供有用的預(yù)后信息。例如壞死程度和膽管反應(yīng)較重與不良預(yù)后相關(guān)，而嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和肉芽腫多提示良性結(jié)局。
美國DILIN研究認(rèn)為，發(fā)病6個月后肝損傷仍未恢復(fù)則為慢性DILI，西班牙DILI注冊研究認(rèn)為1年是評估DILI慢性化的最佳截點(diǎn)，而肝活檢發(fā)現(xiàn)顯著的肝纖維化甚至肝硬化則提示慢性DILI。
一旦懷疑發(fā)生DILI，應(yīng)及時停用可疑傷肝藥物。對嚴(yán)重急性肝損傷者需嚴(yán)密監(jiān)測進(jìn)展為急性肝衰竭（ALF）的風(fēng)險。出現(xiàn)ALF（凝血肝功能障礙和肝性腦?。┑幕颊邞?yīng)進(jìn)行緊急肝移植，因其自然恢復(fù)的可能性很低（僅約25%）。原有肝病基礎(chǔ)的DILI患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險更高。
對DILI相關(guān)ALF成人患者，尤其是伴有早期肝性腦病的患者，應(yīng)給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療3d。但對于非對乙酰氨基酚所致的ALF兒童患者，短期注射NAC療效不佳，故不建議在兒童DILI-ALF患者應(yīng)用NAC治療。對嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性DILI，包括伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS），常給予糖皮質(zhì)激素（甲潑尼松龍1mg/kg）治療。在某些情況下，短療程糖皮質(zhì)激素（1-3個月）并快速減量的療法可能對肝活檢顯示具有自身免疫性特征的患者以及ICls和酪氨酸激酶抑制劑引起的DILI治療有益。熊去氧膽酸可改善瘙癢癥狀并促進(jìn)DILI恢復(fù)，但尚需確定最佳劑量和療程。
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