轉(zhuǎn)移性癌癥患者的5年生存率遠低于局部癌癥患者，而超過90%的癌癥相關死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的。
癌癥轉(zhuǎn)移是一個動態(tài)的、多方面的過程，在這個過程中正常細胞會因為生物因素、物理因素和化學因素等影響轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎@些細胞會不受控制地增殖、逃避免疫系統(tǒng)追殺、對程序性死亡產(chǎn)生抵抗能力、刺激血管生成，同時獲得侵襲能力并可以通過血液流動在遠端器官建立新的根據(jù)地從而形成遠端轉(zhuǎn)移。
我們先看幾張圖，了解一下癌癥轉(zhuǎn)移的方式。
癌細胞最喜歡轉(zhuǎn)移到哪些部位呢？
腫瘤容易轉(zhuǎn)移的部位通常來源于這些原發(fā)灶。
看了以上的圖揭，再讓我們通過一篇深度綜述一起了解癌癥轉(zhuǎn)移背后的奧秘。
緣起：原發(fā)性腫瘤的發(fā)生
原發(fā)性腫瘤的發(fā)生往往是由多方面因素共同影響導致的，包括化學致癌、病毒感染、表觀遺傳學改變以及體細胞突變等。目前有2種假說模型可以幫助我們了解原發(fā)性腫瘤為什么發(fā)生。
確定性模型假說（deterministic Model）
確定性模型假說認為：體細胞通過突變可以轉(zhuǎn)化為具有再生能力的干細胞，形成一種具有自我更新能力的獨特腫瘤細胞亞群，這些細胞是我們常聽到的癌癥干細胞（CSC），癌癥干細胞分化產(chǎn)生的子細胞具有有限的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能，進而形成原發(fā)性腫瘤。
克隆進化模型假說（Clonal Evolution Model）
克隆進化模型假說則認為突變和表觀遺傳修飾的改變使得突變的細胞（癌細胞）有著更強的選擇性繁殖優(yōu)勢，從而導致細胞生長失控和原發(fā)性腫瘤的發(fā)生。在此假說中，腫瘤生長不同階段的選擇會導致遺傳和表觀遺傳的修飾增加，使得腫瘤發(fā)展抑制減少。
不過這兩種假說都沒有解釋原發(fā)性腫瘤高度異質(zhì)性的問題，于是后續(xù)提出了兩種假說模型的混合模型，即細胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），該模型認為正常細胞本質(zhì)上是可塑性的，在內(nèi)部和外部刺激下使得正常細胞發(fā)生變化并促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y干細胞；外部刺激可以導致腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生多種突變，這可以解釋為什么原發(fā)性腫瘤具有高度異質(zhì)性。
進展：血管生成
目前尚不清楚原發(fā)性腫瘤會在哪個發(fā)展階段出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但是公認的是：癌細胞從原發(fā)性腫瘤傳播到其他部位的主要途徑是通過血管生成路徑實現(xiàn)，癌癥組織新形成的血管畸形、增生、分支產(chǎn)生的高滲透性使得癌細胞從原發(fā)部位逃逸。
原發(fā)性腫瘤血管系統(tǒng)的畸形主要是由血管生成調(diào)節(jié)劑失衡引起的；原發(fā)性腫瘤中由于營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給不足，會形成缺氧和酸性環(huán)境從而產(chǎn)生高間質(zhì)壓力，促使癌細胞轉(zhuǎn)移。
血管生成這一過程可以在原發(fā)性腫瘤生成的數(shù)月乃至數(shù)年內(nèi)被激活，從而導致腫瘤細胞生長加速、持續(xù)復制并擴散到其他部位。因此表面上處于緩解狀態(tài)（休眠）的癌癥組織可能只是在等待血管生成然后進行下一步轉(zhuǎn)移。
除此之外，癌細胞還可以通過淋巴或者神經(jīng)周圍途徑傳播以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進行傳播。在淋巴傳播過程中，癌細胞會播散至淋巴結，并傳播至遠處器官；而在神經(jīng)周圍轉(zhuǎn)移中，癌細胞可以在神經(jīng)軸突和周圍神經(jīng)層之間擴散；在血管生成過程中，并非所有癌細胞都有能力進入脈管系統(tǒng)并存活，因此為了可以成功轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞必須獲得侵襲性和干細胞樣特性，癌細胞通過劫持上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)育程序來完成這一過程，EMT的激活使得癌細胞具有侵襲和遷移能力。
入侵：開始轉(zhuǎn)移
原發(fā)性腫瘤細胞在侵入血管后可以通過單細胞或者集體遷移從而轉(zhuǎn)移到新的部位，參與侵襲的癌細胞具有特定的形態(tài)學特征，兩種細胞侵襲的分子機制并不同。
單細胞傳播
單細胞傳播主要有5個步驟。
首先是細胞骨架的極化形成一個前導突起；
第二步是將前導突起與細胞外基質(zhì) (ECM) 結合，在細胞表面形成簇，從而將細胞外黏附與細胞內(nèi)機械信號傳導和力產(chǎn)生結合起來；
第三步是激活前緣后部的細胞表面蛋白酶，導致ECM成分的裂解；
在第四步中，通過肌動球蛋白細胞骨架產(chǎn)生的張力導致細胞收縮；
最后，黏附鍵在后緣分離，推動癌細胞向前運動完成入侵。
單細胞傳播的核心是一個強大的細胞骨架，可以應對遷移相關的壓力避免癌細胞死亡。
集體遷移
集體遷移被認為是癌癥轉(zhuǎn)移和入侵的主要類型。在集體遷移過程中，傳播細胞通過黏附分子相互連接，和單細胞傳播相比，癌細胞集體遷移有更高的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。
不過，不論是單細胞轉(zhuǎn)移還是集體遷移，侵襲都會導致原發(fā)性腫瘤運動并使癌細胞進入到循環(huán)中，最終導致癌癥出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移。
逃脫：躲避免疫系統(tǒng)追殺
癌細胞通過血管進入血液循環(huán)系統(tǒng)后并非就此可以一帆風順形成繼發(fā)腫瘤，這些癌細胞通常會被血管中的物理作用（剪切應力）以及免疫監(jiān)視殺死，只有不到0.01%的癌細胞會在到達繼發(fā)部位后成功存活。
在循環(huán)中，癌細胞會通過多種形式抵抗血液循環(huán)中的剪切力，比如和血小板結合。另外不得不提到的就是癌細胞可以通過多種機制來破壞人體的免疫系統(tǒng)，包括釋放可溶性因子如 VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas等形成免疫抑制環(huán)境，下調(diào)抗原表達躲避免疫監(jiān)視以及將血小板細胞涂層轉(zhuǎn)移到自身從而欺騙免疫系統(tǒng)等，這些行為都可以幫助癌細胞躲避免疫系統(tǒng)追殺并最終成功突圍形成遠端轉(zhuǎn)移。
改變：更好適應環(huán)境
在原發(fā)性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，癌細胞一直都在不斷改變自身新陳代謝以實現(xiàn)自身的目標：滿足細胞不斷增殖的需求。當癌細胞轉(zhuǎn)移到繼發(fā)位置后，癌細胞新陳代謝也會改變，大部分癌細胞可以在有氧條件下將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，這就是Warburg現(xiàn)象，這種機制可以導致細胞產(chǎn)生的ATP減少，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生細胞生長所需的大量亞基，從而滿足癌細胞增殖需求。
癌細胞具有代謝可塑性，可以根據(jù)自身的發(fā)展需求將周圍環(huán)境因素分解從而使其適應環(huán)境并提供自身所需的營養(yǎng)供應。
成型：腫瘤大轉(zhuǎn)移
當微小的癌癥轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)歷過休眠、生長并從免疫抑制中逃脫后，癌細胞就會形成大轉(zhuǎn)移，生成可見的直徑大于2毫米的腫瘤。在腫瘤大轉(zhuǎn)移的過程中，由Stephan Paget提出的癌癥“種子與土壤”假說可以幫助進一步了解癌癥轉(zhuǎn)移。每個癌細胞可以被視為能夠形成整個腫瘤的有機體，當癌細胞脫離原發(fā)性腫瘤部位之后，在轉(zhuǎn)移到其可以生長的環(huán)境時，也會跟隨環(huán)境變化，生成適應環(huán)境的獨特特征，這種異質(zhì)解釋了為什么源自不同原發(fā)腫瘤部位的癌細胞可以轉(zhuǎn)移到其他的繼發(fā)部位，并在繼發(fā)部位“生根”并建立起適合自身發(fā)展的微環(huán)境。
從原發(fā)性腫瘤發(fā)生、到血管生成、入侵、免疫抑制再到改造新環(huán)境促進自身生長，我們對于癌癥轉(zhuǎn)移機制的了解不斷深入，但是癌癥轉(zhuǎn)移并不是一個線性過程，往往是多線并發(fā)，這就導致癌癥轉(zhuǎn)移機制十分復雜，直接帶來的是阻斷癌癥轉(zhuǎn)移變得十分困難。
不過正是這種復雜性和階段性，使得我們可以針對癌癥轉(zhuǎn)移的多個階段進行治療，比如：
針對癌細胞復制周期中發(fā)揮調(diào)控途徑而誕生的放化療藥物；
專注于靶向腫瘤轉(zhuǎn)移步驟中發(fā)揮重要作用的途徑，開發(fā)出了包括代謝抑制劑、血管生成抑制劑和 EMT 抑制劑在內(nèi)的多種靶向治療藥物；
打破腫瘤免疫微環(huán)境的束縛、提升免疫抗癌能力的免疫治療藥物；
將不同類型治療藥物聯(lián)合起來使用的聯(lián)合療法，近期也在臨床研究中取得了不錯的進展。
通過癌癥發(fā)展的不同途徑，可以將腫瘤患者進行精準分類，以進行精準治療；同時針對多種途徑制定藥物聯(lián)合治療方案，將幫助我們更有效地對抗轉(zhuǎn)移性癌癥，提升患者五年生存率。
