2019年2月，我們?cè)鴪?bào)道，哈佛科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，碎片化睡眠導(dǎo)致白細(xì)胞增多，破壞血管內(nèi)壁，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。
白細(xì)胞進(jìn)入血管壁的原因，則主要是由于低密度脂蛋白（LDL）先滲入了血管壁，進(jìn)而誘導(dǎo)白細(xì)胞進(jìn)入血管壁。因此，LDL滲入血管壁才是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。
一直以來(lái)，人們都以為，LDL之所以能滲入血管壁，是因?yàn)檠鼙诎l(fā)生了損傷，才給了LDL可趁之機(jī)。不過(guò)，今天發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然》上的一項(xiàng)研究[1]，卻顛覆了我們的認(rèn)知。
德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Philip W. Shaul教授團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)，在完整的動(dòng)脈血管中，內(nèi)皮細(xì)胞上的一個(gè)受體——SR-B1能主動(dòng)吸收血液中LDL，然后再將吸入的LDL從細(xì)胞的另一側(cè)排出，使其在血管壁內(nèi)積累（這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)胞吞作用）。也就是說(shuō)，進(jìn)入血管壁的LDL，是血管內(nèi)皮細(xì)胞主動(dòng)吸收造成的！
而當(dāng)將內(nèi)皮細(xì)胞的SR-B1受體或下游轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制后，便能大幅降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，他們還在人體中發(fā)現(xiàn)，相比正常血管，動(dòng)脈粥樣硬化的血管中SR-B1及其下游轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因，都發(fā)生了過(guò)量表達(dá)。因此，這項(xiàng)研究對(duì)于解析人類心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，以及相關(guān)疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。論文的第一作者是Linzhang Huang博士。
心血管疾病是人類最大的殺手，每年造成上一千多萬(wàn)人死亡，在中國(guó)，每年造成的死亡人數(shù)也達(dá)到了400萬(wàn)[2]。
而動(dòng)脈粥樣硬化是造成心血管疾病的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化在血管壁上形成斑塊，當(dāng)斑塊脫落后，會(huì)在血管中形成血栓，從而引發(fā)冠心病、腦梗等疾病。
動(dòng)脈粥樣硬化的最大風(fēng)險(xiǎn)因素是血液中過(guò)高的膽固醇。膽固醇本是人體所不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，平時(shí)裝載在高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）這兩種載體上，通過(guò)血液系統(tǒng)被運(yùn)輸?shù)饺砀魈?，參與各種生理活動(dòng)。
但是，膽固醇在運(yùn)輸過(guò)程中卻會(huì)發(fā)生意外。當(dāng)結(jié)合著膽固醇的LDL（LDL-C）在血液系統(tǒng)中運(yùn)輸時(shí)，可能會(huì)因?yàn)檠艿钠茡p滲入動(dòng)脈血管壁中。由于LDL-C能與細(xì)胞間結(jié)締組織的一種主要成分結(jié)合，會(huì)使其被嵌在血管壁內(nèi)部，逐漸氧化變質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，招募來(lái)各種白細(xì)胞和血小板，聚合形成斑塊，進(jìn)而引動(dòng)脈粥樣硬化[3]。
從這個(gè)過(guò)程我們可以看出，LDL-C滲入動(dòng)脈血管壁是最終引發(fā)心血管疾病的關(guān)鍵。
至于為什么LDL-C會(huì)滲入動(dòng)脈血管壁？人們一般認(rèn)為是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老或凋亡，以及修復(fù)能力不足等，造成了血管壁破損，從而使LDL-C被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)去[4]。
但是，Shaul教授卻有不同的看法。
Shaul是德州大學(xué)肺和血管生物學(xué)中心的主任，長(zhǎng)期研究心血管相關(guān)的疾病。他的一個(gè)研究方向便是膽固醇的運(yùn)輸，尤其是與膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的受體——SR-B1。
SR-B1被發(fā)現(xiàn)主要在肝細(xì)胞膜上表達(dá)，其能夠通過(guò)與HDL結(jié)合，將膽固醇逆向運(yùn)輸進(jìn)肝臟內(nèi)處理掉，從而可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[5]。此外，SR-B1還被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)與HDL結(jié)合，刺激動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和抑制炎癥，也可能具有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用[6]。
為了確認(rèn)SR-B1對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的作用，Shaul團(tuán)隊(duì)在小鼠中選擇性地敲除了動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的SR-B1基因，以觀察動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生情況。
他們本來(lái)認(rèn)為SR-B1受體在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的，可是，當(dāng)敲除該受體后，卻發(fā)現(xiàn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的情況大幅減少了！
這令研究人員意外不已，本來(lái)想鑒定一個(gè)好人，沒想到卻發(fā)現(xiàn)它可能是一個(gè)壞蛋。
于是，他們馬上進(jìn)行了深入的研究。經(jīng)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)敲除內(nèi)皮細(xì)胞的SR-B1受體后，小鼠血液中膽固醇含量、以及各組織和細(xì)胞的炎性基因表達(dá)都沒有變化。那為什么動(dòng)脈粥樣硬化也被抑制了呢？
研究人員查閱資料發(fā)現(xiàn)，SR-B1不只是HDL的受體，同時(shí)也是LDL的受體。而且之前還發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，SR-B1受體還能夠?qū)DL進(jìn)行轉(zhuǎn)胞吞作用。
那么線索可能在LDL身上，他們推測(cè)SR-B1受體可能會(huì)促進(jìn)LDL在血管壁內(nèi)的積累。
果然不出所料。當(dāng)將血管內(nèi)皮細(xì)胞的SR-B1敲除后，發(fā)現(xiàn)血管壁內(nèi)LDL的數(shù)量大幅減少了。在正常小鼠中，SR-B1受體則會(huì)促進(jìn)LDL滲入血管壁的情況，并募集免疫細(xì)胞，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。而當(dāng)用抗體抑制SR-B1受體后，又會(huì)明顯減少了滲入血管壁的LDL，阻止了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。
這說(shuō)明，SR-B1受體確實(shí)會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。
研究人員還證實(shí)，SR-B1與其他已知的LDL受體一樣，都可以促進(jìn)細(xì)胞吸收LDL，但是只有SR-B1才會(huì)對(duì)LDL進(jìn)行轉(zhuǎn)胞吞作用，使其在血管壁內(nèi)積累。這說(shuō)明，在這些受體中，SR-B1是唯一一個(gè)能使LDL進(jìn)入血管壁內(nèi)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的受體。
隨后，他們還發(fā)現(xiàn)SR-B1受體對(duì)LDL的轉(zhuǎn)胞吞作用，需要其他胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DOCK4的協(xié)助。只有在DOCK4蛋白的協(xié)助下，才能將LDL運(yùn)輸另外一側(cè)，并分泌到細(xì)胞外。增強(qiáng)SR-B1受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DOCK4的表達(dá)，可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而當(dāng)將DOCK4抑制或敲除后，又能阻止LDL滲入血管壁，阻止動(dòng)脈粥樣硬化。此外，抑制DOCK4不會(huì)影響HDL的轉(zhuǎn)胞吞，但是抑制SR-B1卻會(huì)影響HDL的轉(zhuǎn)胞吞。
現(xiàn)在，在小鼠中證實(shí)了SR-B1受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DOCK4會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，那在人體是否也是這樣呢？
研究人員在三個(gè)獨(dú)立的動(dòng)脈粥樣硬化患者隊(duì)列中都發(fā)現(xiàn)，發(fā)生了粥樣硬化的血管，SR-B1和DOCK4表達(dá)量要明顯高于正常血管。這說(shuō)明，在人體中，這個(gè)機(jī)制很可能也是存在的。
當(dāng)然，需要指出是，敲除小鼠肝細(xì)胞的SR-B1受體后，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化和早死，這是后面研究需要注意的地方。
不過(guò)，無(wú)論如何，這個(gè)研究的新發(fā)現(xiàn)將為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療開辟新的方向。
對(duì)此，Shaul教授也說(shuō)道，”如果能開發(fā)出一種抑制SR-B1或DOCK4的藥物，或一種在內(nèi)皮細(xì)胞中沉默該基因的療法，就有可能減少動(dòng)脈粥樣硬化，從而降低冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病和中風(fēng)的發(fā)生率。而這種策略在當(dāng)前降低LDL的療法面臨挑戰(zhàn)的情況下，具有特別的價(jià)值。[7]”
編輯神叨叨
這個(gè)研究可能還說(shuō)明，動(dòng)脈粥樣硬化也是細(xì)胞遺傳因素改變引起的。
頭圖來(lái)自 farmajet.blog
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參考文獻(xiàn):
[1] Linzhang Huang et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis.Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4
[2] 陳偉偉,高潤(rùn)霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進(jìn),鄭哲,蔣立新,胡盛壽.《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2018(01):1-8.
[3] Hansson G K, Jonasson L. The Discovery of Cellular Immunity in the Atherosclerotic Plaque[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009, 29(11): 1714-1717.
[4] Tabas I, Garciacardena G, Owens G K, et al. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis[J]. Journal of Cell Biology, 2015, 209(1): 13-22.
[5] Rosenson R S, Brewer H B, Davidson W S, et al. Cholesterol Efflux and Atheroprotection Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport[J]. Circulation, 2012, 125(15): 1905-1919.
[6] Yuhanna I S, Zhu Y, Cox B E, et al. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase[J]. Nature medicine, 2001, 7(7): 853.
[7] https://medicalxpress.com/news/2019-04-bad-cholesterol-artery-walls.html
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