吳偉，醫(yī)學博士，山東大學齊魯醫(yī)院腦血管科副教授，首屆全國神經(jīng)血管內治療協(xié)作組成員，中國醫(yī)師協(xié)會山東省神經(jīng)內科分會委員，山東省中西醫(yī)結合學會神經(jīng)內科學分會委員，衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程基地醫(yī)院專家委員會常務委員。
中國卒中現(xiàn)狀不容樂觀。
急性缺血性卒中的再通之旅
1.NINDS——已公認的癥狀發(fā)生3h內靜脈注射tPA有效
2.ECASS Ⅲ——延長靜脈溶栓治療時間窗至4.5h
3.PROACT——動脈注射尿激酶原治療急性MCA卒中能夠增加再通率
4.SWIFT/STAR——SolitaireTM FR能夠快速實現(xiàn)血管再通，簡單有效
急性缺血性腦卒中救治的黃金1小時，必須分秒必爭！
2013年美國ASA缺血性卒中的早期治療指南要求患者到醫(yī)院后的處理時間表
血管內治療的寒冬——IMS-Ⅲ、MR RESCUE、SYNTHESIS。
EndovascularTherapy after Intravenous t-PA versus t-PA Alone for Stroke
靜脈溶栓聯(lián)合血管內治療與單獨靜脈溶栓治療卒中的隨機對照研究
接下來，[WSO2014] MR CLEAN、[ISC2015] ESCAPE、[ISC2015] EXTEND-IA、[ISC2015] SWIFT PRIME、REVASCAT。
Multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands：
迎來急性腦梗死血管內治療的春天
2015年1月發(fā)表于《新英格蘭雜志》。研究在荷蘭入組了500例患者，評估動脈內治療加上標準治療（包括tPA）較單純標準治療在治療發(fā)病6h內的急性前循環(huán)近端動脈閉塞性卒中患者中是否更有效。其中，動脈內治療組[動脈內溶栓和（或）機械治療，機械治療包括取栓、碎栓或者應用可回收支架]加標準治療，另一組為對照組即標準治療組。CTA、MRA、DSA證實為頸內動脈遠端、大腦中動脈（M1或者M2段）、大腦前動脈（A1或者A2段）閉塞，NIHSS≥2分，年齡≥18歲的篩選后，總共有233人隨機分到介入組，267人隨機到對照組。
動脈內治療方法：動脈內溶栓和（或）機械性血栓清除（碎栓、取栓、支架）。具體結果為，在介入組中共有196人實際經(jīng)歷了動脈內治療（84.1%），88例患者全身麻醉；其中機械治療有195人（具體為可回收支架190人，其他裝置5人）；動脈內溶栓1人（0.4%）。
結果
在改良Rankin量表分級上有統(tǒng)計學重大改變，單用rt-PA為4級，rt-PA加血管內介入治療組為3級，具有統(tǒng)計學顯著差異。第90天改良分級為0~2級，單用rt-PA組為19%，rt-PA加血管內介入治療組為33%，具有統(tǒng)計學顯著差異。
在能夠自理（mRS評分0~2分）的患者比例比較方面，介入組和對照組的比例分別為32.6%和19.1%，調整后的比值比是2.16。次要終點指標方面，介入組也表現(xiàn)出獲益作用。圖中黃色部分分別為自理患者比例兩組間的差別（32.6%vs.19.1%）、5~7天時的NIHSS評分區(qū)別（介入組比對照組更低）、再通率[介入組比對照組更高，75.4%vs.32.9%；另外，作者在補充材料里說明介入當時血管良好打通（mTICI評分介入成功標準為2b/3）的比例是58.7%]、最終梗死體積（介入組更?。?。
安全性
從本質上講在這兩組中，就出血和其他方面并發(fā)癥的安全性而言，這些都是比較罕見的并且是均等的。
為什么？
由于兩組都有接近90%的患者經(jīng)歷tPA靜脈溶栓治療，這就使MR CLEAN研究的人群類似于IMS-Ⅲ的研究，但是，MR CLEAN研究納入的患者是經(jīng)過CTA或者其他手段篩選過的顱內動脈閉塞患者，這可能是MR CLEAN陽性結果的一個原因，也可能是優(yōu)于IMS-Ⅲ和SYNTHESIS擴展試驗的一個地方。
MR CLEAN的成功，與廣泛的CTA篩選患者、更快的治療速度、采用新的血管內治療方式（81.5%的患者應用了可回收支架）是分不開的。
血管再通時間。MR CLEAN（血管內治療急性缺血性卒中）試驗的一項新的分析強調快速治療時間的重要性——每治療延遲1h，良好預后機會迅速下降。MR CLEAN研究中，癥狀發(fā)作至血管內治療的平均時間為256min。11.5%的患者在3h內接受治療，45%在3~4.5h接受治療，44%在4.5~6h內接受治療。置信區(qū)間在6h19min時出現(xiàn)交叉，表明這個時間點之后的再灌注獲益不再顯著。當進行治療時間分析時，結果顯示類似趨勢，盡管沒有達到統(tǒng)計學意義。
總之，MR CLEAN試驗表明，前循環(huán)近端顱內動脈閉塞性急性缺血性卒中發(fā)病6h內，給予動脈內治療是安全、有效的。
SolitaireTM FR血流重建裝置
操作步驟
輸送SolitaireTM FR
持續(xù)推進SolitaireTM FR直至其遠端放射顯影標記超過血栓，與微導管marker重合，并確保血栓位于支架有效長度的中后段。需要注意，如果推送過程中遇到額外阻力，應停止推送，確認受阻原因，在阻力存在下清醒推送可能導致裝置破壞和（或）患者受損害。
定位與釋放（臨時支架成形術）
釋放SolitaireTM FR
固定推送導絲以保持支架在原位不動，同時將微導管向近端方向收回，盡量緩慢，減少血栓切割，避免遠端栓塞。
定位與釋放（臨時支架成形術）
確保支架完全釋放
微導管頭端必須撤至SolitaireTM FR近端放射顯影標志完全暴露。
▼右M1閉塞-機械取栓
▼6F Neuron經(jīng)8F導引導管
▼Solitaire FR到位
▼取出Solitiare后
▼術后第2天頸部+顱腦CTA
血管內治療降低缺血性卒中患者死亡率
ESCAPE研究設計伊始提出的問題是“我可以對這個患者實施血管內治療嗎”。共納入加拿大（11家）、美國（6家）、韓國（3家）、英國（1家）和愛爾蘭（1家）的22家中心。入組患者隨機分為標準內科治療組和標準內科治療+血管內治療組。入組患者若符合靜脈tPA溶栓，則首先行tPA溶栓直接入組。影像評估的要求是小梗死灶、近端顱內動脈閉塞、經(jīng)CT及血管造影（CTA）評估有較好的側支循環(huán)。該研究的關鍵在于2個時間點的控制，即從行CT檢查到股動脈穿刺60min、到第1次再通90min。該研究在MR CLEAN研究發(fā)布后被數(shù)據(jù)安全委員會叫停，理由是血管內治療組效果太好而不需繼續(xù)入組病例。
Goyal博士：卒中治療將會出現(xiàn)革命性變化。
在ESCAPE 3期試驗中，316例大動脈阻塞的卒中患者被隨機分配至標準治療組（包括組織纖溶酶原激活物，tPA）或標準治療合并血管內治療組。血管內治療未規(guī)定特殊設備，但大多數(shù)患者（86%）使用可回收支架。試驗運用多相計算機斷層血管造影排除患者的較大梗死中心區(qū)或側支循環(huán)不良情況。血管內治療組從研究CT到第一次再灌注的平均時間為84min。
主要結局是對改良Rankin量表（mRS）得分變化的分析——支持血管內治療方法，優(yōu)勢比2.6（95%置信區(qū)間，1.7~3.8）。而且，血管內治療組達到良好功能結局（90天mRS得分0~2）的患者明顯更多，死亡率也明顯更低。血管內治療組患者癥狀性腦出血的發(fā)生率為3.6%，對照組為2.7%，無統(tǒng)計學差異。
Michael Hill（ESCAPE試驗作者，來自卡爾加里大學）列出ESCAPE試驗中血管內治療成功的三個關鍵因素：
醫(yī)生需要判斷并選擇可能獲益的患者；
快速反應治療時間，這要求良好的團隊精神；
最新的血管內治療技術，可以實現(xiàn)高灌注率。
這三個因素缺一不可。
卒中血管內治療的“巨大獲益”
EXTEND-IA研究目的是觀察使用先進的影像學選擇病例技術、新取栓裝置和盡早干預是否會改善患者預后。2012年8月—2014年8月，共有10家（澳大利亞9家，新西蘭1家）研究中心入組了70例患者（每組35例），隨機分為標準內科組和血管內支架取栓組。該研究強調術前影像學評估，基于CT灌注成像，所有入組患者頸內動脈或大腦中動脈都有閉塞，且核心梗死體積小于70ml。
支架取栓組100%接受了治療，而阿替普酶單一治療組中有37%的患者在24h內接受了再灌注治療；支架取栓組24h內再灌注90%及以上的患者比例為89%，阿替普酶單一治療組為34%；支架取栓組71%的患者90天隨訪得到良好預后，而阿替普酶單一治療組這一比例只有40%。兩組間死亡或癥狀性顱內出血發(fā)生率無顯著差異。該結果提示，血管內支架取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者預后。
共同主要結局是24h再灌注及早期神經(jīng)疾病改善，定義為NIHHSS得分減少8個點以上或3天時得分為0或3。次要結局是90天改良Rankin量表功能得分。
該試驗在70例（每組35例）患者獲益后提前終止，各組隨機分配100例。
90天功能性獨立定義為改良Rankin量表得分為0~2，出現(xiàn)于71%的支架取栓組患者vs.40%的阿替普酶單一治療組患者。組間死亡或癥狀性顱內出血發(fā)生率無顯著差異。
支架取栓術治療卒中更有效
39個歐洲和美國卒中中心，預期入組患者750例，研究血管內機械取栓是否優(yōu)于標準內科治療。但在MR CLEAN研究結果公布后，數(shù)據(jù)安全委員會開會叫停研究。2012年11月—2015年1月共入組196例患者。
SWIFT PRIME試驗表明，在急性缺血性卒中患者中，對大血管前循環(huán)閉塞者給予溶栓治療和Solitaire支架取栓術治療可減少3個月時卒中致殘率并增加患者存活率和功能獨立性。該研究從成像到腹股溝穿刺僅用時58min，從影像學評估完成到第一次取栓平均時間87min，從癥狀發(fā)作至第一次取栓平均用時252min，完成了快速灌注。每100例接受治療的患者中有39例患者具有更好的3個月殘疾結局，優(yōu)于tPA單一治療組（長期隨訪中只有25例實現(xiàn)功能獨立）。
SWIFT PRIME的主要終點是改良Rankin量表的致殘率大幅度降低（P=0.0002）。3個月時患者存活比例和免于重大致殘（mRS 0~2）比例顯著改善，與27h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分平均改進程度相一致。
血管內治療后，側支循環(huán)良好?結局良好
側支血流能預測急性缺血性卒中患者血管內治療的效果
2所大學醫(yī)院卒中中心的222名患者，138名來自美國，84名來自韓國，均為大腦中動脈區(qū)域缺血。血管內治療包括動脈內溶栓和（或）機械取栓切除。血管再通的程度根據(jù)TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）評分分為3（血管完全再通），2（血管部分再通），1（血管極少再通），0（血管未再通）。腦側支功能按ASITN/SIR標準評分分為0~4分，0分最差，4分最好。
▼側支循環(huán)功能越好的患者，其血管完全再通的比例越高。
▼無論采取哪種血管內治療方式，側支循環(huán)功能與血管完全再通的患者比例成正比。
▼不同病變部位，側支循環(huán)功能與血管完全再通的患者比例成正比。
急性缺血性卒中動脈內溶栓后出血轉化的預測因素：軟腦膜側支的角色
AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:165-70.
1995年5月—2007年4月，入組104名患者?；颊咂骄挲g為68歲，平均基線NIHSS為16分，平均溶栓前時間為285min；動脈內溶栓藥物包括tPA、UK、Pro-UK；閉塞血管區(qū)域包括大腦中動脈、頸內動脈、基底動脈、大腦前動脈和小腦后下動脈；腦軟腦膜側支功能按類似于ASITN/SIR標準評分分為1~5分，1分最好、5分最差。其中，Good為1~2分，Poor為3~5分。
▼軟腦膜側支功能越好的患者，其腦內任何出血和顯著出血的發(fā)生率越低。
CT血管造影所見軟腦膜側支血管功能是預測卒中合并顱內大血管閉塞患者長期功能預后的可靠因子
兩所大學附屬醫(yī)院的196名頸內動脈和（或）大腦動脈（M1或M2段）完全閉合的患者，平均年齡（69±17）歲，NIHSS評分13。使用CT血管造影評價軟腦膜側支血管功能分級，分成3個級別：A級，軟腦膜側支比非缺血對側差；B級，軟腦膜側支與非缺血對側一樣好；C級，軟腦膜側支比非缺血對側好。采用一元和多元分析評價患者軟腦膜側支循環(huán)功能與6個月良好預后（mRS評分≤2）的相關性。
▼軟腦膜側支功能好的患者，其6個月后長期功能預后良好(mRs≤2)的比例更高。
患者：侯XX，男性，64歲。因“持續(xù)性頭暈8天”于2014-11-27入我院。
現(xiàn)病史：患者8天前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，旋轉性，持續(xù)性，休息時可減輕，體位變化時加重，肢體活動正常，無惡心、嘔吐、聽力下降，無視物重影，無肢體抽搐。入院2天前當?shù)啬X血管造影示“右椎動脈狹窄”，給予藥物治療，具體不詳，效果差，轉來我院。飲食、大小便正常，體重無明顯變化。
既往史：高血壓、糖尿病病史20余年，胰島素治療，控制一般。無嗜煙酒史。10年前右脛骨骨折病史。
查體：老年男性，神志清、精神可。語言流利。雙肺呼吸音清，心率60次/分，各瓣膜聽診區(qū)無雜音。兩側瞳孔等大等圓，對光可，各向運動無明顯受限，上視、水平時可見眼球震顫。兩側鼻唇溝對稱，伸舌居中。兩側肢體肌力5級。肌張力正常。無明顯感覺減退。四肢腱反射對稱。共濟失調征（－）。雙側病理征（－），腦膜刺激征（－）。
▼影像學資料
入院后，患者癥狀稍有加重，出現(xiàn)走路不穩(wěn)，查體發(fā)現(xiàn)兩手指鼻不穩(wěn)。行顱腦MRI檢查。給予雙抗血小板、調脂、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療。立普妥20mg qn。實驗室檢查：LDL-C：3.31mmol/L。
▼顱腦CT灌注掃描
▼2014-12-08
▼Apollo 3.0*13mm
腦梗死急性期血管內取栓
患者：徐XX，男，38歲，既往高血壓病史1年。
現(xiàn)病史：患者2012年11月26日，2：00PM左右無明顯原因出現(xiàn)頭暈，不伴頭痛，無視物成雙，癥狀持續(xù)存在，無明顯好轉，遂到當?shù)蒯t(yī)院就診，顱腦CT未見出血。5：50PM出現(xiàn)左側肢體活動失靈，手腳不能活動，伴有左側口角歪斜，無肢體抽搐及意識障礙，言語尚可。9：00PM左右到我院急診室，述途中肢體一度恢復活動。
查體：兩側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。左側肢體肌力2級。NIHSS評分8分，急診查心電圖、血常規(guī)、肝腎功、凝血四項、心肌酶等未見明顯異常。急診顱腦CT未見出血。
▼L-CCA
檢查右側肢體肌力，未見明顯異常。
尿激酶20萬單位，動脈導管內推注。
口服拜阿司匹林300mg，再次取栓。
2.0×15mm球囊擴張V4段狹窄。
Penumbra 導管再次取栓。
▼R-VA
▼第三天MRA
患者：徐××，男，62歲，主訴“右側肢體活動不靈伴意識障礙3h”，于2015年6月5日入院。
現(xiàn)病史：患者始于3h起床后獨自行走，述頭暈，行走約10余米后突然摔倒在地，呼之不應，右側肢體活動不靈，小便失禁，無嘔吐、肢體抽搐，急打我院“120”急救電話來我院就診，行顱腦CT檢查未見出血，考慮為“急性腦血管病”。
入院查體：T35.7℃，P50次/分，R16次/分，BP99/73mmHg。神志不清，精神煩躁，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率50次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，壓痛及反跳痛檢查不合作。雙側瞳孔等大等圓，大小約2mm，光反射遲鈍，雙眼球活動檢查不合作，無眼震，咽反射、軟腭動度檢查不合作，雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，口角無歪斜，伸舌、鼓腮檢查不合作。右側肢體肌張力下降，肌力0級，左側肢體肌張力正常，肌力5級。左側肢體腱反射（+），面部及肢體感覺檢查不合作，右側巴賓斯基征、奧本海姆征、查多克征（+）。
NIHSS評分：19分。
▼2015-06-05顱腦CT
患者時間窗內，發(fā)病3h開始靜脈溶栓。rt-PA9mg/kg，70mg，7mgIV；63mg微量泵注入1h。期間患者癥狀改善不明顯。觀察時間后，仍無改善。遂介入交接治療。
2015-06-05腦血管造影：左側頸內動脈閉塞。
評估患者側支循環(huán)，考慮患者發(fā)病時間超過6個多小時，未行血管內治療。
▼2015-06-05顱腦MRI
▼顱腦CT
▼2015-06-13顱腦CT
患者癥狀穩(wěn)定，遺留有失語及右側肢體活動不靈。
獲益關鍵因素1：時間
自起病至再灌注治療完成時間（TOR）與預后直接相關。TOR2h，治療組與對照組的90天良好預后的絕對風險差值為33%，而TOR6h，兩組90天良好預后的絕對風險差值降低為6.5%，即每1h的延誤就會使療效迅速降低?？梢灶A計，今后指南也將對患者到院至血管內再灌注治療完成時間做出推薦。Saver教授在大會上透露，美國即將啟動target stroke initiativeⅡ項目，目標是把DNT控制在45min內。ESCAPE試驗研究者認為所有嚴重卒中或可能存在大血管閉塞的患者都應在第一時間送到具有血管內治療資質的卒中中心接受治療。
獲益關鍵因素2：影像選擇合適的患者
ESCAPE試驗的研究者認為額外行CTP檢查不僅增加檢查時間，而且不同CT機器的CTP后處理難以統(tǒng)一，CTP又容易受頭部活動的影響。EXTEND-IA試驗的研究者則認為，基于CT平掃的ASPECTS評分不夠可靠，多相位CTA評價側支循環(huán)無法具體量化。
獲益關鍵因素3：先進的設備和技術
血管內治療患者獲益的另一關鍵因素是高超的血管內治療技術和先進的機器設備。血管內治療技術越來越成熟、設備的更新和操作者的技術越來越熟練才使得患者獲得如此好的臨床結局。
歡呼過后的冷靜思考
根據(jù)目前結果，血管內治療即將成為大血管閉塞和缺血性卒中的標準治療方法。但Goyal博士說，“我們將來要做的工作仍然很多，如卒中治療轉運系統(tǒng)的改善、患者教育以及醫(yī)生培訓等。”
這幾項大型臨床研究結果尤其是Saver博士公布的結果顯示，支架取栓組患者是否進行t-PA沒有明顯差異，但幾項研究的負責人都表示，盡管研究結果令人鼓舞，但是不能否定經(jīng)典的靜脈溶栓，因為仍然有部分患者可以從無創(chuàng)技術獲益。另外，并不是所有的卒中中心都能夠對患者實施快速的血管內取栓。
研究結果還顯示卒中發(fā)病后接受血管內取栓時間越早越好，未來指南可能也會對發(fā)病后接受治療的時間做出建議，將來缺血性卒中患者一旦確定大血管閉塞有可能會直接進導管室而不是進行標準內科治療。但針對此問題幾位教授都沒有給予明確答復，可能一切盡在不言中吧。關注患者神經(jīng)保護治療。
血管內治療明確、顯著的療效令人鼓舞，然而真正能從中獲益的急性卒中患者相當有限。即使在美國，接近20%的急性缺血性卒中患者適合靜脈t-PA溶栓治療，但僅1%~5%適合血管內治療。急性缺血性卒中患者除了再灌注治療，也應關注神經(jīng)保護治療。
從再灌注治療療效的時間依賴性得到啟示，神經(jīng)保護治療也存在時間窗。2015年即將開始兩項關于院前神經(jīng)保護的臨床試驗，即RIGHT-2和FRONTIER研究。
指南推薦，對于適宜的患者可在發(fā)病6h內進行支架-取栓（血栓摘取支架，stent retrievers）。指南編寫委員會主席William J. Powers（北卡羅萊納大學）指出，在過去8個月中發(fā)表了6項相關的臨床試驗，我們從中獲取的信息是溶栓治療后大血管阻塞給予支架-機械取栓治療可使部分患者獲益。指南中引用的證據(jù)包括SYNTHESIS Expansion、IMS Ⅲ、MR RESCUE、MR CLEAN、ESCAPE、SWIFT PRIME、EXTEND-IA和REVASCAT試驗。
滿足以下條件的患者可以接受血管內治療（stent retrievers）：①卒中前mRS評分為0分或1分；②急性缺血性卒中；③發(fā)病4.5h內接受rt-PA溶栓；④梗死是由頸內動脈或近端大腦中動脈M1段閉塞引起的；⑤年齡≥18歲；⑥NIHSS評分≥6分；⑦Alberta卒中項目早期CT（ASPECTS）評分≥6分；⑧發(fā)病6h內開始治療。
指南中指出，縮短從出現(xiàn)癥狀到血管內治療再灌注的時間能夠獲得更好的預后。為了確保獲益，應盡早治療，在發(fā)病6h達到再灌注（溶栓）血流2b/3級。而發(fā)病6h以后血管內治療的有效性還不確定。
編輯 黃越
