《我的科學(xué)之路》——鄒承魯(七) 《科學(xué)時(shí)報(bào)》 構(gòu)思與選題 關(guān)于選題原則(下) 3.現(xiàn)實(shí)性 有了一個(gè)新的設(shè)想，并就現(xiàn)有知識(shí)看來(lái)實(shí)現(xiàn)新設(shè)想是重要的和可能的，還不足以開(kāi)始進(jìn)行研究，還不能說(shuō)是已經(jīng)提出了一個(gè)好的研究課題。例如治療癌癥，無(wú)疑是一個(gè)重要課題，并且也是可能實(shí)現(xiàn)的，但還不能說(shuō)是已經(jīng)提出了一個(gè)好的研究課題，還必需有一個(gè)既是現(xiàn)實(shí)可行的而又是可望成功的具體研究方案。沒(méi)有一個(gè)現(xiàn)實(shí)可行的實(shí)施方案，任何設(shè)想都只是空想。所謂現(xiàn)實(shí)可行的實(shí)施方案是指所包含的全部實(shí)驗(yàn)方法都是已知的方法，或者是經(jīng)過(guò)努力都是可以做到的方法。并且按方案進(jìn)行，一般來(lái)說(shuō)是可望成功的。 在有多個(gè)課題可供選擇時(shí)，應(yīng)該是重要性、可能性和現(xiàn)實(shí)性的綜合考慮，重要課題通常難度較大。但對(duì)于得到正結(jié)果時(shí)意義重大的課題，即使難度再大，只要有一個(gè)現(xiàn)實(shí)可行的實(shí)施方案，也應(yīng)組織力量進(jìn)行，力爭(zhēng)予以實(shí)現(xiàn)。對(duì)于有一定意義，而又簡(jiǎn)便易行的課題，可以安排適當(dāng)力量進(jìn)行。在當(dāng)前國(guó)際科學(xué)界競(jìng)爭(zhēng)劇烈的情況下，通常很難找到意義重大而又簡(jiǎn)便易行的課題。任何重要設(shè)想的實(shí)現(xiàn)，都要付出艱苦的努力。 4.從結(jié)晶牛胰島素的人工全合成談選題中的問(wèn)題 結(jié)晶牛胰島素的人工全合成是我國(guó)科學(xué)史上的一項(xiàng)重大成就，我參加了課題的提出和部分研究工作。這是一項(xiàng)集體工作，不少人參加了課題的提出和整個(gè)工作，現(xiàn)謹(jǐn)以此為例，就 我參加的部分，從選擇基礎(chǔ)研究課題的角度談一些個(gè)人體會(huì)。 就重要性而言，蛋白質(zhì)人工合成的重要性是不言而喻的。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，一切生命活動(dòng)都離不開(kāi)蛋白質(zhì)的參與。人工合成一個(gè)有活性的蛋白質(zhì)是人工改造生命的一個(gè)重要的里程碑。在一定意義上，這一成就，從其對(duì)科學(xué)發(fā)展的影響而言是超前的。因?yàn)榭傮w上，人工合成或改造生命在世界范圍內(nèi)當(dāng)時(shí)還沒(méi)有提上日程。但是總有一天，也許在二十一世紀(jì)的某一個(gè)時(shí)候會(huì)提上日程。人們終究會(huì)更加充分地認(rèn)識(shí)到這一成就對(duì)自然科學(xué)，對(duì)人們認(rèn)識(shí)自然和改造自然的深刻影響。 這一課題一經(jīng)提出，立即得到廣泛的贊同，原因不僅是由于它的重要性，同時(shí)也因?yàn)樗拇竽憚?chuàng)新和它的現(xiàn)實(shí)性。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)查，在當(dāng)時(shí)，蛋白質(zhì)的人工合成不僅沒(méi)有人嘗試過(guò)，甚至還沒(méi)有人提出過(guò)。但是，這一課題的提出，在當(dāng)時(shí)也是現(xiàn)實(shí)的。在那時(shí)，胰島素一級(jí)序列的測(cè)定剛由英國(guó)的 F. Sanger 完成不久，為此他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)?，F(xiàn)在多肽合成已經(jīng)可以用儀器自動(dòng)進(jìn)行，但是四十年前，蛋白質(zhì)的合成，哪怕是像胰島素這樣一個(gè)僅含51 個(gè)氨基酸殘基的小蛋白，也是件令人生畏的事。世界上首例多肽合成，是 du Vigneaud 在 1953 年合成的一個(gè)八肽?催產(chǎn)素,這使他獲得了 1955 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。到 1958 年，人工合成的最長(zhǎng)的肽段還只是促腎上皮質(zhì)激素的一個(gè)片段。但無(wú)論如何，從實(shí)驗(yàn)上人工合成一個(gè)蛋白質(zhì)，雖然任務(wù)艱巨，已經(jīng)是可能做到的了。因此在我們開(kāi)始工作不久，我們就得知德國(guó)和美國(guó)的兩個(gè)研究組，也已開(kāi)始進(jìn)行類似的工作。 胰島素是由兩條肽鏈，A 和 B 鏈組成的。A 和 B 鏈分別含有21 和 30 個(gè)氨基酸殘基。鏈間由兩對(duì)二硫鍵聯(lián)結(jié)，除鏈間二硫鍵外，在 A 鏈上還有一對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵。因此，在工作初期，曾考慮了三種合成方案以供選擇。其中從合成角度看最為簡(jiǎn)便易行的方案是分別合成 A 鏈和 B 鏈，然后通過(guò)巰基的氧化使兩條鏈正確組合。但是還原和分離后的 A 鏈和 B 鏈?zhǔn)欠衲芡ㄟ^(guò)巰基的氧化生成正確的二硫鍵，能否重新組合形成天然的胰島素分子還不知道，這一問(wèn)題是人工全合成胰島素成功的關(guān)鍵。我們開(kāi)始查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)我們的前景并不樂(lè)觀，國(guó)外許多人都曾嘗試過(guò)把胰島素分子中的二硫鍵還原，然后重新氧化組合，以期獲得一定產(chǎn)率的天然胰島素，而這些探索都無(wú)一例外地失敗了。甚至有人報(bào)道對(duì)于部分還原的胰島素而言，氧化會(huì)導(dǎo)致活力的進(jìn)一步降低。當(dāng)時(shí)除了像催產(chǎn)素這樣只含有一對(duì)二硫鍵的小肽以外，還沒(méi)有一個(gè)含多對(duì)二硫鍵的蛋白質(zhì)能在還原后通過(guò)氧化而成功地再生。等到使 Anfinsen 獲得諾貝爾獎(jiǎng)的工作發(fā)表時(shí)，即氧化被還原的核糖核酸酶能得到活力恢復(fù)，我們也早已由還原的胰島素 A 和 B 鏈重新氧化而獲得可觀的活力恢復(fù)了。但是由于美國(guó)和德國(guó)的兩個(gè)研究組也在進(jìn)行胰島素的合成，我們不愿透露這個(gè)消息，以免為他們所用。加以當(dāng)時(shí)正值大躍進(jìn)期間，中國(guó)科學(xué)暫時(shí)?？?dāng)時(shí)沒(méi)有向國(guó)外刊物投稿的先例。我們的結(jié)果只是在一年以后，英國(guó)的Nature 上出現(xiàn)了一篇由胰島素A 鏈和 B 鏈重新組合形成天然的胰島素分子的簡(jiǎn)報(bào)以后，才促使我們把結(jié)果在復(fù)刊后的首期中國(guó)科學(xué)上發(fā)表。我們得到的重組產(chǎn)率遠(yuǎn)比Nature 上Dixon 等的產(chǎn)率為高。我們正是吸取了前人把不穩(wěn)定的巰基轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫磺酸基再分離肽鏈的成功經(jīng)驗(yàn)，充分分析了前人使用強(qiáng)烈氧化條件的失敗教訓(xùn)，設(shè)計(jì)了較溫和的低溫和較強(qiáng)堿性的氧化條件，而以較高產(chǎn)率取得從胰島素 A 及 B 鏈重組生成胰島素的成功，從而對(duì)胰島素合成路線的決定作出了貢獻(xiàn)。 結(jié)晶牛胰島素的人工全合成從總課題到各個(gè)分課題的提出，制定方案，到予以實(shí)施，其中包含了多少人的心血和努力，在基礎(chǔ)研究方面所取得的經(jīng)驗(yàn)，有不少至今仍然是值得我們借鑒的。 (據(jù)《科學(xué)時(shí)報(bào)》)
