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作為中國(guó)著名的血液病領(lǐng)域?qū)＜遥転槲覀兘榻BITP這種疾病的特點(diǎn)及如何與其它疾病甄別嗎？

牛挺教授：ITP是一種以孤立性血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病，由機(jī)體免疫紊亂介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成減少所致，占出血性疾病的1/3，年發(fā)病率為（5～10)/10萬人。可發(fā)生于任何年齡階段，育齡期女性發(fā)病率高于男性，成年人發(fā)病率隨年齡增加而增加。

病因目前尚不明確，全身性疾病、感染、血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病等可為致病因素。大多數(shù)ITP患者表現(xiàn)為皮膚紫癜、瘀斑、瘀點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)皮膚黏膜出血、鼻出血、月經(jīng)過多、胃腸道出血，甚至顱內(nèi)出血，大多數(shù)患者預(yù)后良好，約5%患者死于顱內(nèi)出血。約40%成人ITP患者會(huì)出現(xiàn)疲勞癥狀，成人ITP患者6個(gè)月緩解率為20%-45%；約1/3成人ITP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素及脾切除治療無效，進(jìn)而轉(zhuǎn)為慢性ITP。

目前臨床上ITP的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，仍是排除性診斷法，需排除繼發(fā)性血小板減少癥：如再生障礙性貧血、脾功能亢進(jìn)癥、MDS、SLE、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、過敏性紫癜、惡性血液病、妊娠血小板減少癥等。 

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ITP是常見的一種自身免疫性出血性疾病，很多臨床醫(yī)生和患者對(duì)疾病還沒有充分的認(rèn)識(shí)，請(qǐng)您講述ITP這種疾病在診斷和治療中的現(xiàn)狀。

牛挺教授：ITP的患者血常規(guī)僅有血小板減少，體格檢查脾臟一般不大，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常、有成熟障礙。ITP的診斷方式仍是排除性診斷，最近幾年出現(xiàn)的一些特異性診斷實(shí)驗(yàn)，如：血小板抗體檢測(cè)、膜糖蛋白自身抗體檢測(cè)和促血小板生成素（TPO）的檢測(cè)，都對(duì)鑒別原發(fā)和繼發(fā)ITP提供了一定幫助。

ITP的治療主要為分層管理原則，即PLT計(jì)數(shù)≥30×10⁹/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險(xiǎn)工作或活動(dòng)的成人ITP患者，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可予觀察和隨訪。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面。對(duì)PLT計(jì)數(shù)＜30×10⁹/L 的新診斷ITP患者應(yīng)啟動(dòng)一線治療，主要包括糖皮質(zhì)激素和大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。病程＞3個(gè)月且對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴或無效的ITP患者應(yīng)啟動(dòng)二線治療，主要包括促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除術(shù)等。國(guó)內(nèi)外指南均推薦促血小板生成藥物作為二線治療的首選。促血小板生成藥物包括血小板生成素受體激動(dòng)劑（Thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）、重組人促血小板生成素（rhTPO）等。TPO-RAs目前已在國(guó)內(nèi)獲批上市的有艾曲泊帕、阿伐曲泊帕，即將獲批的有海曲泊帕、羅米司亭等。

絕大部分ITP患者會(huì)轉(zhuǎn)為慢性ITP，增加臨床治療難度，因而將ITP作為全程化、全方位的慢病管理非常有必要。并且ITP診斷和治療有較大的地域差異：大醫(yī)院、大中心相對(duì)規(guī)范，基層醫(yī)院的診斷和治療手段還有待提升和規(guī)范。

近期，您作為主要研究者之一的TPO-RAs海曲泊帕治療ITP的III期臨床研究，發(fā)表于Journal of Hematology & Oncology，請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹本研究背景及主要研究結(jié)果。

牛挺教授：海曲泊帕是中國(guó)第一個(gè)自主研發(fā)的小分子非肽類口服TPO-RA，與TPO受體的跨膜結(jié)構(gòu)域選擇性相互作用，刺激人類骨髓祖細(xì)胞向巨核細(xì)胞的分化和增殖，使ITP患者的血小板水平顯著升高。海曲泊帕在慢性ITP患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示口服海曲泊帕2.5 mg-7.5 mg每日1次，可有效治療ITP且患者的耐受性良好。

海曲泊帕治療ITP的III期臨床研究旨在探索TPO-RA海曲泊帕對(duì)既往治療反應(yīng)欠佳或復(fù)發(fā)ITP患者的療效和安全性。本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，納入424例ITP病史≥6個(gè)月的成人患者，隨機(jī)分為海曲泊帕2.5 mg組（n=168）、海曲泊帕5 mg組（n=171）及安慰劑組（n=85），經(jīng)過10周雙盲階段治療后，384例患者進(jìn)入14周開放標(biāo)簽階段，海曲泊帕治療組（n=311）患者繼續(xù)海曲泊帕治療（2.5-7.5 mg/d），安慰劑組患者（n=73）給予艾曲泊帕治療（25-75 mg/d），研究期間TPO-RA劑量會(huì)有所調(diào)整以維持PLT在50-250x10⁹/L范圍。主要研究終點(diǎn)為：治療8周達(dá)到血小板反應(yīng)(PLT≥50x10⁹/L)的患者比例。

研究結(jié)果：有效性上，海曲泊帕治療第8周時(shí)達(dá)到治療反應(yīng)的患者比例顯著高于安慰劑組（海曲泊帕2.5 mg vs海曲泊帕5 mg vs安慰劑：58.9% vs 64.3% vs 5.9%）。海曲泊帕組患者病情緩解比例顯著高于安慰劑組、治療反應(yīng)較安慰劑組維持的時(shí)間更長(zhǎng)、在24周內(nèi)有可持續(xù)的血小板反應(yīng)。安全性上，海曲泊帕不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，患者耐受性良好。

海曲泊帕在既往治療反應(yīng)欠佳或復(fù)發(fā)的ITP患者中的有效性和安全性得到了充分驗(yàn)證，這是第一項(xiàng)在既往治療反應(yīng)欠佳或復(fù)發(fā)的中國(guó)ITP患者中評(píng)價(jià)海曲泊帕療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)，起始量2.5 mg的海曲泊帕對(duì)中國(guó)ITP患者較為合適。

您認(rèn)為海曲泊帕在血液系統(tǒng)疾病中，還有哪些值得探索的研究和方向？

牛挺教授：目前海曲泊帕III期臨床試驗(yàn)（24周擴(kuò)展階段）仍在進(jìn)行中，我們期望尋找更合適的藥物減量及停藥時(shí)間，并驗(yàn)證海曲泊帕長(zhǎng)期應(yīng)用的療效和安全性。未來，我們可以探索海曲泊帕在更廣泛真實(shí)世界人群中應(yīng)用的療效及安全性，海曲泊帕與機(jī)制不同類藥物（如：利妥昔單抗等）聯(lián)用的療效及安全性，或用于既往使用其他TPO-RAs療效不佳的ITP患者，或探索海曲泊帕應(yīng)用于ITP的一線治療，或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及基礎(chǔ)研究的探索等，借此發(fā)揮藥物的最大潛力，為更多的患者帶來治療選擇和獲益。

此外，海曲泊帕作為新型的中國(guó)自主原研的TPO受體激動(dòng)劑，在復(fù)發(fā)難治的再生障礙性貧血、初治的急性再生障礙性貧血、由慢性肝病所引起的血小板減少癥，以及化療所引起的血小板減少癥（CIT）等領(lǐng)域都有著十分廣闊的探索空間和應(yīng)用前景。我們期待中國(guó)自主原研的新一代TPO受體激動(dòng)劑海曲泊帕，能夠?yàn)楦嗟闹袊?guó)血小板減少相關(guān)疾病，帶來更佳的治療效果和更大的臨床價(jià)值。