細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑已被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合內(nèi)分泌藥物用于晚期/轉(zhuǎn)移性HR /Her2-乳腺癌患者的治療，那么對(duì)于早期乳腺癌患者，尤其是具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陽性HR /HER2-患者，CDK4/6抑制劑是否也能進(jìn)一步改善預(yù)后呢？近日發(fā)表于Cancer 的綜述文章[1]詳細(xì)回顧分析了CDK4/6抑制劑用于乳腺癌輔助治療的三個(gè)關(guān)鍵性研究，并指出阿貝西利可以根據(jù)患者分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等因素，以及每個(gè)國家醫(yī)療環(huán)境實(shí)際情況酌情予以使用，此外探索有效的生物標(biāo)志物精確識(shí)別能從CDK4/6抑制劑治療獲益的患者人群也至關(guān)重要。
CDK4/6抑制劑類藥物的獲批基于幾個(gè)關(guān)鍵性研究。在大型III期隨機(jī)對(duì)照研究中，哌柏西利聯(lián)合來曲唑相較于來曲唑單藥顯著延長(zhǎng)了晚期HR /HER2-乳腺癌患者的無疾病進(jìn)展生存期（PFS 24個(gè)月vs. 14個(gè)月)。在MONALEESA-2和MONARCH-3研究中瑞博西林和阿貝西利均表現(xiàn)出了顯著延長(zhǎng)晚期HR /HER2-乳腺癌患者PFS的優(yōu)勢(shì)，且MONARCH-3研究還納入了部分一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的患者。CDK4/6抑制劑對(duì)于晚期/轉(zhuǎn)移性HR /HER2-乳腺癌患的療效已毋庸置疑，那么對(duì)于早期乳腺癌患者，尤其是具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陽性HR /HER2-患者，CDK4/6抑制劑是否也能進(jìn)一步改善預(yù)后？
關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)回顧
Monarch E研究：該臨床試驗(yàn)將患者分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1患者的臨床病理危險(xiǎn)因素為：ALN≥4枚，或ALN 1~3枚且為組織學(xué)3級(jí)和/或腫瘤≥5cm；隊(duì)列2為：ALN 1~3枚且Ki-67≥20%（非G3、非≥5cm）。5637例符合條件的患者（約60%的患者陽性淋巴結(jié)數(shù)≥4）在術(shù)后16個(gè)月內(nèi)隨機(jī)接受了標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌或內(nèi)分泌 阿貝西利治療并持續(xù)2年，主要終點(diǎn)是無侵襲性疾病生存期（IDFS），次要終點(diǎn)是Ki-67高表達(dá)組群的IDFS、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DRFS）、總生存期（OS）和安全性，并根據(jù)患者既往是否接受過化療、絕經(jīng)等因素進(jìn)行分層分析。
隨訪期內(nèi)共觀察到323例IDFS事件，阿貝西利在2年IDFS這一指標(biāo)上表現(xiàn)了3.5%的絕對(duì)獲益（92.2% vs 88.7%；HR=0.75；P = 0.01)，在預(yù)設(shè)的亞組分析中，所有亞組內(nèi)的不同分層間的IDFS風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。在2年 DRFS 上阿貝西利也表現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)（93.6% vs 90.3%；HR=0.72；P= 0.01）。阿貝西利對(duì)于N2及既往接受過化療的患者也帶來了顯著的生存獲益。有趣的是在Ki-67 ≥20%的意向治療人群（ITT）絕對(duì)獲益更高，其2年IDFS率和對(duì)照組分別為91.6%和87%，其絕對(duì)受益為4.5%（HR=0.69；P = 0.0111)，隊(duì)列1的2年IDFS絕對(duì)改善優(yōu)勢(shì)率為5.2%(分別為91% vs 86%)。阿貝西利最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，28%的患者早期停用了阿貝西利，其中17%因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥，50%的停藥事件發(fā)生在治療前5個(gè)月內(nèi)。
PALLAS研究：該研究最終納入5600例符合條件的II~III期HR /HER2-高危乳腺癌患者，并將其隨機(jī)分配至內(nèi)分泌治療組以及哌柏西利 內(nèi)分泌聯(lián)合治療組持續(xù)2年，研究主要終點(diǎn)為IDFS，次要終點(diǎn)為DRFS、2年OS率和安全性。并根據(jù)腫瘤分期、化療與否、年齡等因素進(jìn)行分層分析。其中18%的患者為IIA期，三分之一為IIB期，近50%為III期疾病。約50%的患者ALN為1~3個(gè)，40%的患者ALN≥4，13%的患者ALN=0。隨訪期間觀察到351例IDFS事件，經(jīng)過調(diào)整的二次分析表明兩組的3年IDFS率均為88%（HR=0.93；P =0.51)， 哌柏西利 內(nèi)分泌組DRFS率為89%，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌組則為91%（HR=1.00；P=0.9997），所有的亞組分析也未見哌柏西利表現(xiàn)出顯著生存獲益。聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，約60%的患者經(jīng)歷3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少事件，聯(lián)合組只有32%的完成堅(jiān)持完成了2年的治療，42%的患者早期停藥。
PENELOPE-B研究：該研究評(píng)估了新輔助化療后仍殘余侵襲性病灶的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HR /HER2-乳腺癌患者術(shù)后使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效和安全性。研究納入了1250例經(jīng)過腫瘤狀態(tài)和腫瘤分級(jí)(CPS EG）評(píng)分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（≥3分）或ALN評(píng)分≥2的HR /HER2-乳腺癌患者，在接受新輔助化療和手術(shù)后這些患者隨機(jī)予以標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌藥物聯(lián)合安慰劑或者哌柏西利治療，安慰劑和哌柏西利每28天為一個(gè)周期，共13個(gè)周期。主要終點(diǎn)為IDFS，次要終點(diǎn)包括DRFS、OS率、安全性等，并根據(jù)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)分，年齡，Ki-67表達(dá)情況、CPS-EG評(píng)分等因素進(jìn)行分層分析。入組患者中位年齡為49歲，新輔助化療后50%的患者ALN≥4，60%的患者腫瘤分期為T2-T3，25%的患者ki-67高表達(dá)（≥15%），60%的患者CPS-EG評(píng)分≥3分。在為期43個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，第2年和第3年的IDFS率哌柏西利組暫時(shí)表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)，有4.3%和3.5%的獲益，但是兩組的4年IDFS率分別為73%和72%（HR=0.93；P =0 .525)。經(jīng)過分層因素分析哌柏西利也沒有較安慰劑表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，次要終點(diǎn)也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組的4年OS率分別為90%和87%（HR=0.87；P =0.42)。哌柏西利組的3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為80%，主要以血液學(xué)毒性為主，約20%的患者停藥。
研究異同
這三個(gè)試驗(yàn)都是針對(duì)CDK4/6抑制劑用于HR /Her2-乳腺癌術(shù)后輔助治療的研究，雖然試驗(yàn)設(shè)計(jì)有許多相似之處，但是研究之間的幾個(gè)重要差異或許可以解釋其截然不同的結(jié)果。首先Monarch E研究相較于PENELOPE-B研究的納入患者樣本量更多，且Monarch E研究使用的是阿貝西利而非哌柏西利，而阿貝西利相較于哌柏西利和瑞博西林具有更強(qiáng)的抑制作用，且還能覆蓋CDK9的活性，這是其他兩種CDK抑制劑所不具備的優(yōu)勢(shì)。阿貝西利的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯更低，這也大大提高了患者的用藥依從性減少了治療中斷。
在MONALEESA-2和MONARCH-3等研究中三種CDK4/6抑制劑在延長(zhǎng)PFS方面顯示出了較為一致的風(fēng)險(xiǎn)比，然而目前最新的數(shù)據(jù)表明一線使用阿貝西利相較于哌柏西利還能改善轉(zhuǎn)移性患者的OS，這也提示不同CDK4/6抑制劑的差異會(huì)隨著時(shí)間推移而逐漸凸顯。Monarch E和PALLAS CDK4/6抑制劑的使用時(shí)間為2年，而PENELOPE-B研究中僅僅為1年，這也可能是造成結(jié)果差異的原因之一。此外Monarch E和PALLAS研究均使用使用病理分期來確定高危狀態(tài)，而PENELOPE-B研究則根據(jù)CPS-EG評(píng)分來劃分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高低。顯然PENELOPE-B研究入組的患者總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，有可能該研究患者入組時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移只是未能發(fā)現(xiàn)。
在這三個(gè)試驗(yàn)中患者的依從性有明顯差異，這直接導(dǎo)致用藥的劑量和時(shí)間不同，Monarch E研究有28%的患者停藥，72%的患者完成了2年的治療。PENELOPE-B研究停藥率為20%，完成率為80%，PALLAS研究停藥率高達(dá)42%，只有不到三分之一的患者完成了2年的治療，這可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。然而，PENELOPE-B研究中患者對(duì)哌柏西利的依從性要高得多，盡管治療時(shí)間更短，但也未能達(dá)到研究終點(diǎn)。最后一個(gè)重要的差異是隨訪時(shí)間，Monarch E中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月，阿貝西利在后續(xù)隨訪中持續(xù)表現(xiàn)出臨床獲益。PENELOPE-B研究隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，達(dá)到了43個(gè)月，哌柏西利的2年和3年IDFS率表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)，但其4年IDFS率表現(xiàn)失利。PALLAS研究在24個(gè)月的隨訪中兩組的評(píng)估指標(biāo)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1、表2顯示了三個(gè)研究的IDFS數(shù)據(jù)和主要的異同）。綜上所述，密切關(guān)注Monarch E的研究結(jié)果，綜合考慮阿貝西利的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)因素為患者制定合理的治療策略很有必要。
表1 三個(gè)研究IDFS數(shù)據(jù)
表2 三個(gè)研究的主要異同
篩選阿貝西利輔助治療獲益人群
迄今為止除了雌激素受體之外尚還沒有明確的生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)CDK抑制劑的治療獲益。部分研究表明磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRB)、RB1突變、細(xì)胞周期蛋白 D1 (CCND1)擴(kuò)增和cyclin E1 (CCNE1)過表達(dá)等可能作為潛在標(biāo)志物，但是尚缺乏臨床數(shù)據(jù)。循環(huán)腫瘤DNA與PI3KCA/ESR1突變也顯示出一定潛力，但檢測(cè)的敏感性限制了其臨床應(yīng)用，需要進(jìn)一步的研究予以驗(yàn)證。根據(jù)Monarch E研究數(shù)據(jù)，符合其入組標(biāo)準(zhǔn)的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HR /HER2-患者可考慮使用阿貝西利，然而如何界定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也是一大難題。Monarch E研究中Ki-67高表達(dá)（＞20%）的患者有更多的臨床獲益，提示阿貝西利對(duì)于luminal B型乳腺癌患者可能更有利?；贛onarch E的結(jié)果，N1和Ki-67高表達(dá)的患者使用阿貝西利較為合理，未來若能通過基因組學(xué)手段明確高復(fù)發(fā)人群將更有利于獲益人群的精準(zhǔn)識(shí)別。
另一個(gè)關(guān)鍵性問題是CDK4/6抑制劑輔助治療的最佳介入時(shí)機(jī)。因?yàn)?0%的HR 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)是在5年以后才出現(xiàn)，因此長(zhǎng)療程或者后期給予CDK4/6抑制劑治療似乎更為合理。總的來說，CDK4/6抑制劑顯著改善了晚期/轉(zhuǎn)移性HR /HER2-乳腺癌患者生存時(shí)間，但在輔助治療的臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)不一。在尚未得到FDA批準(zhǔn)和指南推薦的情況下，根據(jù)Monarch E的研究結(jié)果，阿貝西利可以根據(jù)患者分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等因素，以及每個(gè)國家醫(yī)療環(huán)境實(shí)際情況酌情予以使用，此外探索有效的生物標(biāo)志物精確識(shí)別能從CDK4/6抑制劑治療獲益的患者人群也至關(guān)重要。
1、Ajay Dhakal,et. al, Adjuvant Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: One Monarch to Rule Them All?;[J]Cancer,2021,May28.doi:10.1002/cncr.33650. Online ahead of print.
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3、https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-certain-advanced-or-metastatic-breast-cancers
4、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/palbociclib-ibrance
5、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-ribociclib-indication-hr-positive-her2-negative-advanced-or-metastatic-breast-cancer
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