人體生態(tài)環(huán)境中共生著結(jié)構(gòu)復(fù)雜、數(shù)量龐大的微生物群，通過(guò)長(zhǎng)期與人類（宿主）協(xié)同進(jìn)化，已成為維持人類健康不可忽視的重要“功能器官”。腸道微生物能夠參與調(diào)節(jié)宿主的多個(gè)代謝途徑，與宿主代謝互作、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成在生理上連接腸道、肝臟和大腦的免疫-炎癥軸。腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)的互作從出生開始，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育形成過(guò)程，同樣，機(jī)體免疫系統(tǒng)也會(huì)對(duì)微生物的組成產(chǎn)生影響。
要研究腸道菌群和宿主之間的這一復(fù)雜的代謝體系，代謝組學(xué)是目前較為有效的研究手段之一。代謝組學(xué)作為一種相對(duì)全面、連續(xù)動(dòng)態(tài)、無(wú)刺激的分析手段，能夠客觀地檢測(cè)腸道微生物的代謝組分及濃度，展示腸道菌的代謝狀態(tài)，從而讓我們更好地了解腸道微生物群如何通過(guò)腸道菌群代謝及與宿主共代謝來(lái)影響宿主的代謝狀態(tài)。實(shí)踐證明：將代謝組學(xué)與微生物組學(xué)及分子生物學(xué)手段相結(jié)合，在系統(tǒng)生物學(xué)水平上建立宿主代謝與腸道菌群的關(guān)聯(lián)模型，幫助我們了解腸道菌群在宿主中的代謝過(guò)程是合理且可行的。
宿主與腸道菌在參與食物或外源性物質(zhì)共代謝時(shí)產(chǎn)生了大量小分子代謝物，這其中存在一些對(duì)宿主細(xì)胞、腸道菌信息傳遞中起關(guān)鍵作用的分子。腸道的不同段有著不同的優(yōu)勢(shì)菌群，腸道每一部位都有特定的菌群間交流（包括食物鏈、信息傳遞、氣體遞質(zhì)等）及宿主—菌群間交流的化學(xué)信號(hào)，這些“信號(hào)分子”包括低分子量代謝物，多肽，蛋白質(zhì)等，它們甚至能夠代替某些間接性免疫調(diào)節(jié)通路。十幾年來(lái)，通過(guò)非靶向及靶向代謝組學(xué)分析，我們已經(jīng)確定了300多種常見的菌群-宿主代謝物，包括膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、苯甲酰和苯基衍生物、吲哚衍生物、脂類、膽堿、酚類、脂類、維生素、激素類以及多胺類等，其在宿主中扮演著重要的角色?，F(xiàn)將主要的腸道菌相關(guān)代謝物、相關(guān)菌群及潛在的生物學(xué)功能做一總結(jié)。
代謝物
相關(guān)菌群
潛在生物學(xué)功能
Clostridial clustersIV and XIVa of Firmicutes，包括真細(xì)菌，羅氏菌，柔嫩梭菌，糞球菌等
降低結(jié)腸PH；抑制致病菌生長(zhǎng)；刺激水、鈉的吸收；參與膽固醇合成；為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量；參與肥胖、胰島素干擾、Ⅱ型糖尿病、結(jié)腸癌等的形成
膽酸：膽鹽，氧化膽酸鹽，脫氧膽酸鹽，鵝去氧膽酸鹽，α-鼠膽酸鹽，β-鼠膽酸鹽，?-鼠膽酸鹽，?；悄懰猁}，甘氨膽酸鹽，牛磺鵝去氧膽酸鹽，甘氨鵝去氧膽酸鹽，?；?α-鼠膽酸鹽，?；?β-鼠膽酸鹽，解離石膽酸，烏索脫氧膽酸鹽，氧化脫氧膽酸鹽，甘氨脫氧膽酸鹽，?；茄趸懰猁}，?；敲撗跄懰猁}
吸收膳食脂肪類和脂溶性維生素；促進(jìn)脂質(zhì)吸收；維持腸道屏障功能運(yùn)轉(zhuǎn)；傳導(dǎo)內(nèi)分泌功能的信號(hào)從而調(diào)節(jié)甘油三酯、膽固醇、葡萄糖、能量物質(zhì)等平衡
膽堿代謝：甲胺，二甲胺，三甲胺，氧化三甲胺，二甲基甘氨酸，甜菜堿
柔嫩梭菌，雙歧桿菌
調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及葡萄糖平衡；參與非酒精性脂肪肝、飲食性肥胖、糖尿病、心臟病的發(fā)生
多酚，苯甲酰，苯類衍生物：苯甲酸，馬尿酸，2-羥馬尿酸，2-羥苯甲酸，3-羥馬尿酸，3-羥苯甲酸，4-羥苯甲酸，3-羥苯丙酸，4-羥苯丙酸，3-羥基肉桂酸乙酯，4-甲酚，酪氨酸，苯丙氨酸，4-甲酚，4-甲苯基硫酸鹽，4-甲苯基葡糖苷酸，4-羥苯基乙酸，3,4-對(duì)羥苯基乙酸，苯乙尿酸，苯乙酰谷氨酰胺，乙酸苯酯，苯丙酸，苯丙甘氨酸，肉桂酰甘氨酸
艱難梭菌，普拉氏梭桿菌，雙歧桿菌，Subdoligranulu-m，乳酸桿菌
外源性物質(zhì)的解毒；預(yù)示腸道菌結(jié)構(gòu)及活動(dòng)；分解利用多酚類化合物；尿液中的馬尿酸可能是高血壓和肥胖的標(biāo)志性化合物；尿液中4-羥苯基乙酸，4-甲酚及乙酸苯酯在大腸癌中含量增加；尿液中4-甲苯基硫酸鹽在重度自閉癥兒童中含量增加
吲哚衍生物：N-乙酰色氨酸，吲哚乙酸，吲哚乙酰色氨酸，吲哚，吲哚硫酸鹽，吲哚-3-丙酸，褪黑激素，褪黑激素-6-硫酸鹽，血清素，5-羥基吲哚
產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌，大腸桿菌
保護(hù)胃腸道系統(tǒng)免受壓力引起的疾??；調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)；增加抗炎基因的表達(dá)；加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞屏障作用；涉及腸道病變、腦腸軸和一些神經(jīng)性疾病的發(fā)生過(guò)程
維生素：維生素B12，生物素（維生素H），葉酸（維生素B9），硫胺素（維生素B1），核黃素（維生素B2），吡哆醇（維生素B6）
雙歧桿菌
補(bǔ)充體內(nèi)維生素；增強(qiáng)免疫力；發(fā)揮表觀遺傳作用來(lái)調(diào)節(jié)
多胺：腐胺，尸胺，亞精胺，精胺
空腸彎曲桿菌，解糖梭菌
對(duì)宿主有基因毒性；有抗腫瘤，抗炎作用；潛在的腫瘤標(biāo)志物
脂質(zhì)：共軛脂肪酸，脂多糖（LPS），肽聚糖，酰基甘油，鞘磷脂，膽固醇，卵磷脂，磷酸乙醇胺，甘油三脂
雙歧桿菌，羅氏菌，乳酸桿菌，克雷伯氏菌，腸桿菌，枸櫞酸桿菌，梭菌
影響腸道滲透性，激活腸-腦-肝神經(jīng)軸從而調(diào)節(jié)糖平衡；脂多糖會(huì)導(dǎo)致慢性系統(tǒng)性炎癥；共軛脂肪酸能改善高胰島素血癥，提高免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)脂蛋白含量；膽固醇是甾醇，膽酸的基本組成成分
其他：D-乳酸，甲酸鹽，甲醇，乙醇，琥珀酸鹽，賴氨酸，葡萄糖，尿素，a-酮異戊酸，肌酸，肌酸酐，內(nèi)源性大麻素，花生?；视停?-AG），N-花生?；掖及罚嗵牵↙PS）等
擬桿菌，假丁酸弧菌，瘤胃球菌，柔嫩梭菌，Subdoligr-anulum，雙歧桿菌，奇異菌屬，厚壁菌門，乳酸桿菌
直接或間接地參與合成、利用化合物，調(diào)節(jié)包括內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等代謝通路
近年來(lái)，腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝物譜與宿主代謝之間的相互作用已經(jīng)在各種動(dòng)物模型和人群中展開研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：腸道菌群生態(tài)失衡與許多疾病的發(fā)生具有密切的相關(guān)性，如腸易激綜合征、腫瘤（腸癌、肝癌、口腔癌）、腎衰竭、肥胖與糖尿病等，腸道微生物代謝物作為互補(bǔ)的宿主受體成為關(guān)鍵信號(hào)分子會(huì)產(chǎn)生重要影響，利用微生物代謝組學(xué)可以監(jiān)測(cè)這些“信號(hào)分子”的變化及影響。代謝組學(xué)研究還可幫助我們探究益生菌、飲食或運(yùn)動(dòng)等干預(yù)方式如何影響腸道菌群從而影響宿主的健康狀況，例如非靶向代謝組學(xué)分析顯示四甲基哌啶能通過(guò)調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸（SCFAs）代謝通路進(jìn)而影響宿主肝糖分解，糖酵解，脂質(zhì)分解，使機(jī)體達(dá)到減肥的效果。此外，從代謝組學(xué)視角出發(fā)還將有助于我們闡釋腸道菌群在藥物代謝中的作用。例如，CD 6168是抗丙型肝炎（HCV）藥物Deleobuvir代謝的一個(gè)關(guān)鍵性代謝物，其在正常大鼠血清中的含量9倍于抗生素處理鼠，研究發(fā)現(xiàn)在抗生素處理鼠體內(nèi)，Deleobuvir幾乎全部被由糞便排出，這說(shuō)明腸道菌群在一些藥物的吸收中扮演著舉足輕重的作用。
毫無(wú)疑問，微生物代謝組學(xué)的發(fā)展能夠顯著加快腸道菌代謝模式分析、腸道菌群-宿主的相互作用研究。但在腸道菌群代謝組學(xué)的研究中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，腸道菌群代謝物混雜著未消化的食物及宿主分泌物等異質(zhì)性物質(zhì)易被干擾；其次，基于質(zhì)譜和核磁共振技術(shù)的高通量代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)需不斷完善。而該研究最大的瓶頸是缺乏在高效滅活的同時(shí)分離細(xì)胞內(nèi)外代謝產(chǎn)物的可靠方法，特別是胞內(nèi)的指紋分析、胞外的足跡分析以及整個(gè)代謝物的靶標(biāo)和輪廓分析，需要對(duì)細(xì)胞內(nèi)外代謝產(chǎn)物進(jìn)行有效的分離才能夠準(zhǔn)確進(jìn)行。想實(shí)現(xiàn)腸道菌群研究到臨床轉(zhuǎn)化仍面臨巨大挑戰(zhàn)。
但近20年，對(duì)各類微生物基因組測(cè)序獲得了絕大多數(shù)微生物基因數(shù)據(jù)。在這個(gè)現(xiàn)成的框架內(nèi)研究人體中微生物及其代謝產(chǎn)物和人體的關(guān)系成為微生物代謝組學(xué)的一大優(yōu)勢(shì)。使用相關(guān)信息研究基因調(diào)控、代謝網(wǎng)絡(luò)和微生物細(xì)胞生理學(xué)方面也更為簡(jiǎn)便。因此，基于代謝組學(xué)的人體微生物研究及微生態(tài)與代謝精確關(guān)聯(lián)的研究必將應(yīng)用于人類健康相關(guān)的探索。
參考文獻(xiàn)
1
Nicholson JK, Holmes E, et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science, 336(6086): 1262-7, 2012.
2
Zheng, XJ., Xie, G.X.,, Zhao, A.H., Zhao, L.J., Yao, C., Chiu, N.H., Zhou, Z.X., Bao, Y.Q., Jia, W.P., Nicholson, J.K., Jia, W*. The footprints of gut microbial-mammalian co-metabolism. Journal of Proteome Research, 10(12):5512-22, 2011.
3
McCabe M, Sane RS, Keith-Luzzi M et al. Defining the role of gut bacteria in the metabolism of deleobuvir: in vitro and in vivo studies. Drug Metab Dispos 43:1612–1618, 2015.
4
Cai J, Zhang L, Jones RA et al. Antioxidant drug tempol promotes functional metabolic changes in the gut microbiota. J Proteome Res 15:563–571, 2016.
5
Zhang C, Yin A, Li H et al. Dietary modulation of gut microbiota contributes to alleviation of both genetic and simple obesity in children. EBioMedicine 2:966–982, 2015.
6
Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND et al. Resistant starch alters gut microbiome and metabolomics profiles concurrent with amelioration of chronic kidney disease in rats. Am J Physiol Renal 310: F857–F871, 2016.
7
Lin H, An Y, Hao F et al. Correlations of fecal metabonomicand microbiomic changes induced by high-fat diet in the pre-obesity state. Sci Rep 6:21618, 2016
8
Sridharan GV, Choi K, Klemashevich C et al. Prediction and quantification of bioactive microbiota metabolites in the mouse gut. Nat Commun 5:5492,2014.
9
Zhao LJ, Ni Y, et al. High throughput and quantitative measurement of microbial metabolome by gas chromatography/mass spectrometry using automated alkyl chloroformate derivatization. Analytical Chemistry. 89 (10) :5565-5577, 2017.
聯(lián)系客服
