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2    2021年St.Gallen共識(shí)更新

2021年，由于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情，St.Gallen乳腺癌國(guó)際會(huì)議采用全線上形式。共識(shí)討論聚焦于早期乳腺癌“定制局部和全身治療”［3］，重點(diǎn)討論了基因組特征的臨床應(yīng)用、放射腫瘤學(xué)的發(fā)展實(shí)踐，新輔助治療后的手術(shù)和系統(tǒng)決策等領(lǐng)域，并就新輔助治療、手術(shù)治療、輔助治療等多個(gè)熱點(diǎn)話題進(jìn)行了討論。

2.1    新輔助治療    根據(jù)腫瘤負(fù)荷和分子分型決定新輔助治療方案已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的一致認(rèn)可。三陰性是乳腺癌病人中的特殊類(lèi)型，這類(lèi)病人的新輔助治療缺乏手段，仍以蒽環(huán)、紫杉類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)。近年來(lái)，免疫治療在各種實(shí)體瘤均取得了突破性進(jìn)展，同樣在三陰性乳腺癌病人中也取得了陽(yáng)性結(jié)果。IMPassion130研究結(jié)果［4］提示三陰性病人，尤其是程序性死亡分子配體-１（PD-L1）高表達(dá)的病人，可以從免疫治療中獲益。在新輔助治療階段，KEYNOTE 522研究和IMPassion031研究結(jié)果均提示，在原有方案的基礎(chǔ)上，增加程序性死亡因子-1（PD-1）/PD-L1抑制劑，可以進(jìn)一步提高病人的病理完全緩解（pCR）率，這也為免疫治療在早期乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要數(shù)據(jù)［5］。

        盡管如此，在2021年St.Gallen共識(shí)專(zhuān)家投票中，90%的專(zhuān)家不推薦新輔助階段使用免疫抑制劑，60%的專(zhuān)家不推薦鉑類(lèi)的使用。此外，81%的專(zhuān)家認(rèn)為PD-1/L1的檢測(cè)結(jié)果并不影響其是否選擇免疫治療。2021年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)PD-1抑制劑可用于高危三陰性乳腺癌病人的新輔助治療，這樣的結(jié)果有可能會(huì)改變國(guó)際專(zhuān)家的意見(jiàn)，為三陰性病人帶來(lái)更多治療選擇。

2.2    新輔助治療后的輔助治療    新輔助治療的目的在于爭(zhēng)取治愈，降低復(fù)發(fā)率，而pCR作為預(yù)測(cè)預(yù)后的短期替代終點(diǎn)，既可以協(xié)助臨床醫(yī)師判斷新輔助療效，同時(shí)也有助于決定輔助治療強(qiáng)度，并為生存隨訪提供有效數(shù)據(jù)。基于此，根據(jù)pCR狀態(tài)決定后續(xù)治療成為新輔助后的輔助治療新策略。

        對(duì)于新輔助治療后達(dá)到pCR的病人，應(yīng)該按原計(jì)劃行輔助治療：激素受體陽(yáng)性病人接受輔助內(nèi)分泌治療，人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性病人繼續(xù)原有的靶向治療，三陰性病人無(wú)須后續(xù)藥物治療。新輔助治療后未達(dá)pCR的病人，88%的St.Gallen共識(shí)討論專(zhuān)家認(rèn)為三陰性乳腺癌病人應(yīng)考慮卡培他濱治療。

        對(duì)于HER-2陽(yáng)性病人，在足療程新輔助靶向治療的前提下，如果仍未達(dá)pCR，89%的國(guó)際專(zhuān)家建議使用恩美曲妥珠單克隆抗體（T-DM1），即便對(duì)于腫瘤殘留直徑＜5 mm以及淋巴結(jié)陰性的病人，也推薦使用T-DM1。但新輔助治療中，隨著雙靶向治療的病人比例逐漸上升，符合KATHERINE臨床研究［6］入組人群比例逐漸減少，結(jié)合雙靶向治療方案與T-DM1藥物在國(guó)內(nèi)可及性的差異，中國(guó)專(zhuān)家更傾向于雙靶向治療。因此，針對(duì)不同的病人，選擇術(shù)后靶向治療的策略也應(yīng)存在差異。對(duì)于新輔助治療后腫瘤退縮明顯的HER-2陽(yáng)性病人，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家推薦使用雙靶向治療；而對(duì)于新輔助治療后腫瘤退縮不明顯的病人，推薦T-DM1治療［7］。這一觀點(diǎn)的中外差異，筆者個(gè)人認(rèn)為并非僅僅來(lái)自科學(xué)研究證據(jù)理解的層面，而是源自T-DM1在中國(guó)和歐美國(guó)家的價(jià)格差異和醫(yī)保政策，如帕妥珠單克隆抗體在中國(guó)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)和病人支付價(jià)格方面與歐美國(guó)家存在巨大反差。

2.3    前哨淋巴結(jié)活檢    前哨淋巴結(jié)活檢取代直接的腋窩淋巴結(jié)清掃，能在不提高局部復(fù)發(fā)率的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低病人不良反應(yīng)，這已經(jīng)成為乳腺外科領(lǐng)域的一致共識(shí)。對(duì)于臨床陰性的病人（cN0），盡管臨床研究結(jié)果提示新輔助治療后采用兩種示蹤技術(shù)可以降低前哨淋巴結(jié)假陰性率，但國(guó)內(nèi)尚不具備該條件，同時(shí)，新輔助治療后的前哨活檢會(huì)影響對(duì)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估，無(wú)法精準(zhǔn)地制定輔助放療計(jì)劃。因此，針對(duì)cN0病人，建議在新輔助治療前完成前哨淋巴結(jié)的活檢。

        腋窩淋巴結(jié)臨床陽(yáng)性（cN1），完成新輔助治療后轉(zhuǎn)為臨床陰性的病人，也可以進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。若前哨淋巴結(jié)檢出3枚以上且為陰性，則可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃。但新輔助治療后，前哨淋巴結(jié)有宏轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶＞

2 mm）的病人，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，73%的國(guó)際專(zhuān)家建議直接行腋窩淋巴結(jié)清掃；若淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（＜2 mm）或僅有孤立腫瘤細(xì)胞，則分別有60%和89%的專(zhuān)家同意免除腋窩淋巴結(jié)清掃。當(dāng)然，術(shù)后輔助放療計(jì)劃仍應(yīng)根據(jù)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性來(lái)制定，從而降低病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4    雌激素受體（ER）陽(yáng)性病人的輔助化療    自2013年，St.Gallen共識(shí)討論組即討論并提出多基因檢測(cè)可以提供更精確和可重復(fù)的預(yù)后信息，并預(yù)測(cè)化療反應(yīng)的理念［8］。目前，隨著21基因、70基因等檢測(cè)的普及，越來(lái)越多的檢測(cè)手段可以輔助決定激素受體（HR）陽(yáng)性、HER-2陰性的輔助治療決策。對(duì)于符合21基因檢測(cè)條件的病人，如果RS評(píng)分＜25分，79%的國(guó)際專(zhuān)家認(rèn)為可以免除輔助化療。

        此外，St.Gallen共識(shí)中也提出，對(duì)于部分病人，尤其是無(wú)法進(jìn)行基因檢測(cè)的病人，可以根據(jù)Ki-67指數(shù)來(lái)鑒別病人的疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)決定是否化療。Ki-67是臨床中常用于區(qū)分luminal A型和luminal B型的重要指數(shù)，也是界定HR陽(yáng)性、HER-2陰性早期乳腺癌病人預(yù)后的重要指標(biāo)之一。2021 年乳腺癌 Ki-67 國(guó)際工作組評(píng)估指南推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化的“打字機(jī)”視覺(jué)評(píng)估法進(jìn)行判讀，并提出要有嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)估保證和控制體系，確保分析的有效性。根據(jù)最新的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，工作組明確將 Ki-67＞30%定義為高表達(dá)［9］，臨床中，在面對(duì)HR陽(yáng)性、HER-2陰性、T1N0的乳腺癌病人時(shí)，若Ki-67高表達(dá)，顯然無(wú)需基因檢測(cè)即可決定是否化療。因此，臨床醫(yī)師需要合理把握基因檢測(cè)適應(yīng)證，避免過(guò)度使用。

2.5    ER陽(yáng)性病人的輔助內(nèi)分泌治療    HR陽(yáng)性占乳腺癌類(lèi)型的60%左右，這類(lèi)病人都需要內(nèi)分泌治療，St.Gallen共識(shí)專(zhuān)家團(tuán)一致同意對(duì)于淋巴結(jié)陰性、腫瘤直徑＜2 cm的病人，采用5年他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制劑（AI）治療即可。對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危病人，需要將內(nèi)分泌治療延長(zhǎng)至10年，高危病人如果接受了5年的卵巢功能抑制（OFS）+TAM治療后，45%的專(zhuān)家建議換用TAM治療，41%的專(zhuān)家建議OFS+AI治療，但僅有4%的專(zhuān)家建議繼續(xù)使用OFS+TAM治療。此外，ER弱陽(yáng)性（表達(dá)1%~9%）的病人約占所有病人的2%左右［10］，這部分病人的預(yù)后介于ER陰性和ER表達(dá)10%以上病人之間，生物學(xué)行為與ER陰性相似，50%的St.Gallen共識(shí)討論專(zhuān)家認(rèn)為低表達(dá)病人也應(yīng)該建議行內(nèi)分泌治療。

        細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑在ER陽(yáng)性的晚期乳腺癌病人中發(fā)揮重要作用，研究者也在積極探索這類(lèi)藥物在早期乳腺癌病人的地位。PALLAS研究［11］納入所有HR陽(yáng)性且HER-2陰性早期乳腺癌病人，旨在探索哌柏西利+內(nèi)分泌治療對(duì)比單獨(dú)內(nèi)分泌治療用于輔助治療的療效和安全性，結(jié)果顯示哌柏西利并不會(huì)明顯改善病人的預(yù)后。與之不同的是，MONARCHE研究［12］納入淋巴結(jié)陽(yáng)性、HR陽(yáng)性且HER-2陰性的高危早期乳腺癌病人，中期分析結(jié)果顯示，與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善病人的無(wú)浸潤(rùn)疾病生存率（iDFS），能夠降低25%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

        MONARCHE研究的成功可能因?yàn)榧{入了更多高危病人，同時(shí)阿貝西利的藥物中斷率僅為16.6%，遠(yuǎn)低于PALLAS研究的42.2%。但MONARCHE和PALLAS這兩項(xiàng)關(guān)鍵研究的相反結(jié)論，提示臨床醫(yī)師需要更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的地位。St.Gallen共識(shí)的專(zhuān)家投票結(jié)果中，針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞3枚的高危病人，僅有54%的專(zhuān)家認(rèn)為應(yīng)推薦使用阿貝西利，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1~3枚且有其他危險(xiǎn)因素的病人，支持比例僅為30%。目前阿貝西利輔助治療適應(yīng)證已經(jīng)在FDA、歐洲藥品協(xié)會(huì)（EMA）、我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）等監(jiān)管部門(mén)審理中，St.gallen共識(shí)并未推薦阿貝西利在早期乳腺癌輔助治療中使用，可以期待更成熟的數(shù)據(jù)和適應(yīng)證早日獲批。

2.6    三陰性病人的輔助治療    BRCA1/2突變已經(jīng)被證實(shí)與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展具有明確的相關(guān)性，對(duì)于有腫瘤家族史、乳腺癌發(fā)病時(shí)間早或特殊類(lèi)型乳腺癌如三陰性病人，BRCA已經(jīng)成為臨床推薦檢測(cè)項(xiàng)目。OlympiAD研究結(jié)果［13］顯示，相較于化療，接受奧拉帕利治療使晚期乳腺癌病人顯著降低42%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，與化療相比，奧拉帕利為病人帶來(lái)了更好的生活質(zhì)量和安全性。該研究是第一項(xiàng)多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制劑用于BRCA突變?nèi)橄侔┲委煹蘑笃谂R床研究，顯示了奧拉帕利在BRCA突變晚期乳腺癌病人中具有顯著療效。

        在2021年St.Gallen共識(shí)專(zhuān)家投票中，由于OlympiA研究結(jié)果尚未公布，專(zhuān)家對(duì)早期階段使用奧拉帕利仍存在爭(zhēng)議：25%的專(zhuān)家認(rèn)為3年iDFS獲益10%以上可以推薦，而48%的專(zhuān)家認(rèn)為獲益達(dá)5%以上即可使用。隨后，在2021年6月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布的OlympiA研究結(jié)果［14］顯示，在入組了臨床病理高危（如腫瘤較大或淋巴結(jié)陽(yáng)性）、HER-2陰性、BRCA1/2胚系突變或致病變種的早期乳腺癌人群中，采用奧拉帕利輔助治療1年，3年iDFS絕對(duì)獲益可達(dá)8.8%。這樣的結(jié)果使得BRCA1/2基因突變病人早期病人增加了治愈機(jī)會(huì)，但奧拉帕利用于輔助治療的適應(yīng)證尚未獲批，因此目前并不推薦臨床使用。

2.7    局部放療    START-A/B等的臨床研究［15］通過(guò)對(duì)比常規(guī)劑量50Gy/25f和42.5Gy/16f、以及更小劑量（39Gy/13f）對(duì)乳腺癌病人的放療療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)39Gy組病人中度或明顯的乳房硬結(jié)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫發(fā)生率顯著＜50Gy組，正常組織反應(yīng)在41.6Gy和50Gy組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。START B研究結(jié)果顯示，40Gy組無(wú)進(jìn)展生存期有明顯優(yōu)勢(shì)；40Gy組在乳房皺縮、乳房水腫和毛細(xì)血管擴(kuò)張等美容效果方面更佳。一些由中國(guó)學(xué)者開(kāi)展的臨床研究也同樣顯示43.5Gy/15f可以完成同樣的局部控制率［16］。

        大分割放療既可以縮短治療時(shí)間，降低乳腺癌病人的治療費(fèi)用，又不減少相對(duì)生物總量，并有可能提高療效，尤其是在COVID-19疫情下，更能顯示其優(yōu)勢(shì)?？紤]到COVID-19對(duì)乳腺癌治療的影響［17］，2021年St.Gallen共識(shí)中，無(wú)論病人年齡還是腫瘤的分子分型均建議采用大分割放療。

3    St.Gallen共識(shí)中國(guó)之路

自2011年至今，我國(guó)學(xué)者在參與St.Gallen共識(shí)討論的過(guò)程中不斷吸收，融合創(chuàng)新，并推動(dòng)我國(guó)乳腺癌領(lǐng)域的發(fā)展和我國(guó)乳腺癌的診療流程規(guī)范化，制定具有中國(guó)特色的臨床指南。從參與國(guó)際臨床研究，到自主設(shè)計(jì)并開(kāi)展臨床研究，到組建中國(guó)人群數(shù)據(jù)庫(kù)，再到創(chuàng)新開(kāi)展人工智能研究等研究工作［18］，我國(guó)學(xué)者融入St.Gallen共識(shí)的同時(shí)，又在推動(dòng)St.Gallen共識(shí)的中國(guó)之路，使我國(guó)乳腺癌研究不斷融合國(guó)際學(xué)術(shù)進(jìn)展，從而推動(dòng)了我國(guó)乳腺癌規(guī)范診療工作。