專家簡(jiǎn)介

梁曉華

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科主任、上海市抗癌協(xié)會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤專委會(huì)主任委員、上海市抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專委會(huì)副主任委員、上海市抗癌協(xié)會(huì)疑難腫瘤專委會(huì)副主任委員、CSCO 腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)委員、上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專委會(huì)常委。

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（TAVTE）指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥（VTE）¹，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)促凝蛋白、釋放促炎因子、打破纖溶系統(tǒng)的平衡等多種途徑導(dǎo)致血栓形成等因素有關(guān) ²。

VTE 是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因，腫瘤患者發(fā)生 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者高 4～7 倍 ³。因此必須重視 TAVTE 的防治，提高患者生存質(zhì)量和生存期限。

從 2010 年由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布國內(nèi)首部《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí)》開始，到 2014 年制定《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國專家指南（2015 版）》，又歷經(jīng) 5 年，CSCO 專家組結(jié)合國外權(quán)威指南及最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，最終形成《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019 版）》（以下簡(jiǎn)稱新指南）。

低分子肝素（LMWH）等抗凝藥物治療是防治 TAVTE 的重要手段，在此次指南更新中，誰能擔(dān)當(dāng)抗凝「主力」？

抗凝治療 VTE：出血高風(fēng)險(xiǎn)者首先推薦 LMWH

抗凝治療是 VTE 治療的基礎(chǔ)。新指南指出，腫瘤患者無論合并 DVT、肺栓塞（PE），還是合并導(dǎo)管相關(guān)血栓，一旦確診，如無抗凝禁忌癥，需立即進(jìn)行抗凝治療 ¹。對(duì)于癥狀惡化的淺表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者，也應(yīng)考慮抗凝治療 ¹。

抗凝藥物包括腸外抗凝劑［普通肝素（UFH）、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉］，華法林以及口服直接Ⅹa 因子抑制劑。

LMWH 等腸外抗凝劑可用于急性期抗凝 ¹，在考慮患者偏好、用藥的可行性和費(fèi)用等問題的同時(shí)，LMWH 單藥治療亦可用于近端 DVT 的長(zhǎng)期治療或 PE 的前 6 個(gè)月內(nèi) ¹。
口服直接 Xa 因子抑制劑及華法林均可用于 VTE 腫瘤患者的長(zhǎng)期抗凝治療，且華法林在使用時(shí)應(yīng)該有至少 5 天的腸外抗凝劑過渡期，并定期監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）¹。

新指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的腫瘤患者推薦使用 LMWH，特定的口服直接 Xa 因子抑制劑是可替換方案 ¹。出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者人群包括：

原發(fā)病灶完整的胃腸道癌；
泌尿生殖道、膀胱和腎盂輸尿管高出血風(fēng)險(xiǎn)腫瘤；
活動(dòng)性胃腸道黏膜異常（如十二指腸潰瘍、胃炎、食管炎或結(jié)腸炎）患者 ¹

在抗凝療程上，新指南建議腫瘤 DVT 患者應(yīng)接受 3～6 個(gè)月以上的抗凝治療，而合并 PE 的患者應(yīng)接受 6～12 個(gè)月以上的治療 ¹。對(duì)于患有活動(dòng)性腫瘤或持續(xù)危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮無限期抗凝治療 ¹。

抗凝預(yù)防 VTE：重點(diǎn)推薦四類患者

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者中 VTE 形成風(fēng)險(xiǎn)升高 4.1 倍，而在接受化療的患者中則升高 6.5 倍 ³。腫瘤患者進(jìn)行 VTE 預(yù)防顯得尤為重要。因此，在沒有禁忌癥的前提下，新指南建議四類患者使用 LMWH 等進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療：

所有診斷為活動(dòng)性腫瘤或臨床懷疑患有腫瘤的住院患者 ¹；

VTE 風(fēng)險(xiǎn)較高的外科腫瘤手術(shù)患者：VTE 風(fēng)險(xiǎn)較高的外科腫瘤患者的特征包括行消化道惡性腫瘤手術(shù)的患者、有 VTE 病史的患者、麻醉時(shí)間 ≥ 2 h、晚期疾病、圍手術(shù)期臥床休息幾天或更長(zhǎng)時(shí)間以及年齡 ≥ 60 歲患者，手術(shù)后 4 周抗凝預(yù)防可減少 50% 以上血栓事件，因此新指南推薦此類患者的抗凝療程為 4 周 ¹；

≥ 2 種個(gè)體危險(xiǎn)因素/骨髓瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素的骨髓瘤患者以及采用骨髓瘤相關(guān)治療的患者：推薦LMWH（相當(dāng)于依諾肝素 40 mg/d），或足劑量華法林（目標(biāo) INR 2～3），其中個(gè)體危險(xiǎn)因素包括肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）、既往 VTE、中心靜脈通路或起搏器、罹患心臟病，慢性腎臟病，糖尿病，急性感染，制動(dòng)或手術(shù)、使用促紅細(xì)胞生成素。骨髓瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素包括骨髓瘤診斷和高黏血癥 ¹；

VTE 高風(fēng)險(xiǎn)的門診化療腫瘤患者 ¹。

那么，是不是所有的抗凝藥物都可用于預(yù)防 VTE？并非如此。UFH 和 LMWH 因具有預(yù)防 VTE 的適應(yīng)癥和相應(yīng)臨床研究證據(jù)而受到新指南推薦 ¹；盡管口服直接 Xa 因子抑制劑利伐沙班被新指南推薦為預(yù)防用藥之一，但僅基于有限的研究結(jié)果，目前暫無此適應(yīng)癥 ¹。

值得注意的是，LMWH 在降低腫瘤患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)上積累了豐富的循證證據(jù)。前瞻性隨機(jī)研究 CONKO -004 試驗(yàn)在胰腺癌患者的結(jié)果表明，與不使用依諾肝素相比，使用依諾肝素顯著降低 3 個(gè)月癥狀性 VTE 事件發(fā)生率 (1.15 vs. 9.87%) 以及 12 個(gè)月癥狀性 VTE 發(fā)生率 (5.00 vs. 15.13%) ⁴。

同樣，MEDENOX 亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)科癌癥患者使用依諾肝素 40 mg 后 VTE 發(fā)生率較安慰劑組下降一半（9.7% vs. 19.5%）⁵。

抗凝出血管理：根據(jù)嚴(yán)重程度采取措施

抗凝治療后的出血管理是新指南新加入的內(nèi)容。一旦患者在抗凝過程中發(fā)生出血，應(yīng)詢問抗凝藥物的末次使用時(shí)間、測(cè)定肌酐清除率及血紅蛋白、評(píng)估凝血狀態(tài)甚至藥物血漿濃度，根據(jù)出血的嚴(yán)重程度采取相應(yīng)的治療措施 ¹。

輕度出血者調(diào)整抗凝用藥即可，非致命性大出血患者須停用抗凝藥物，選擇適當(dāng)?shù)闹С执胧?，包括機(jī)械按壓、內(nèi)鏡止血、輸血等，致命性出血者立即停藥，使用拮抗劑處理 1。

對(duì)于 UFH、LMWH 引起的出血，根據(jù)臨床情況（如用藥時(shí)間、藥物劑量、腎功能、出血嚴(yán)重程度等）緩慢靜脈輸入魚精蛋白，使用重組人Ⅶ因子 90 μg/kg 靜脈也能逆轉(zhuǎn)治療劑量的磺達(dá)肝癸鈉的作用 ¹。

華法林引起的出血可給予維生素 K1、濃縮凝血酶原復(fù)合物、新鮮冷凍血漿等藥物逆轉(zhuǎn)。利伐沙班的逆轉(zhuǎn)藥物為 aPCC（活化的凝血酶原復(fù)合物）、4 因子 PCC（凝血酶原復(fù)合物）及重組人Ⅶ因子，然而其特異性拮抗劑 ANDEXXA 在中國尚未上市 ¹。

總結(jié)

TAVTE 是腫瘤的并發(fā)癥之一，其防治意義重大。LMWH 可用于 VTE 的治療及預(yù)防，作為抗凝治療的「主力」的地位不可撼動(dòng)，相對(duì)其他抗凝藥物如口服直接Ⅹa 因子抑制劑出血風(fēng)險(xiǎn)低。

出血管理是抗凝治療中的重要環(huán)節(jié)，可根據(jù)出血的嚴(yán)重程度采取相應(yīng)的治療措施。UFH、LMWH 和華法林引起的嚴(yán)重出血均可使用相應(yīng)的逆轉(zhuǎn)藥物拮抗，安全性良好。

參考文獻(xiàn)

1. 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤與血栓專家委員會(huì). 腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）[J]. 中國腫瘤臨床, 2019, 46(13):653-660.

2. 楊靜宜, 宋永平, 等. 惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥研究進(jìn)展[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2014, 35(10):97-99.

3. 馬軍, 吳一龍, 秦叔逵,等. 中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南(2015版)[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2015(11):907-920.

4. H.Ries, 張正東, 趙紅川. 同時(shí)使用依諾肝素和化療治療胰腺癌的前瞻性、隨機(jī)性的試驗(yàn)研究:CONKO-004試驗(yàn)的最終結(jié)果[J]. 肝膽外科雜志, 2010(4):318-319.

5. Alikhan R , Cohen A T , Combe S , et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study.[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2003, 14(4):341-346.

責(zé)任編輯 | smier

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