彌漫性膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機(jī)制
“膠質(zhì)瘤”是一種發(fā)病率上僅次于腦膜瘤的原發(fā)性的腦瘤，呈現(xiàn)出膠質(zhì)細(xì)胞的組織學(xué)特征。
依據(jù)2016年WHO分類，根據(jù)“膠質(zhì)瘤”的“組織學(xué)和分子學(xué)特征”將“彌漫性膠質(zhì)瘤”分類為：
①異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型星形細(xì)胞瘤
②IDH野生型星形細(xì)胞瘤
③IDH突變和1p19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤
④IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
⑤IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
●“WHOⅡ級星形細(xì)胞瘤”的形成與“至少三種中等程度常見的”、且有時是“定義性”的遺傳改變有關(guān)：IDH1或較少見的IDH2中的雜合點(diǎn)突變、染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因ATRX的突變、和“TP53抑癌基因的失活”。
●少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的“標(biāo)志性遺傳變異”是存在于大多數(shù)“純種少突膠質(zhì)瘤”中的“1p和19q的共缺失”。“1p和19q的共缺失”與“IDH1/2突變”一起可能代表了腫瘤發(fā)生的早期事件。在“缺失的染色體臂”上已經(jīng)鑒定出的“腫瘤抑制基因”包括19q上的“capicua轉(zhuǎn)錄抑制基因（CIC）”和1p染色體上的“遠(yuǎn)端上游元件結(jié)合蛋白1（FUBP1）”。
●多種“致瘤事件”涉及“高級別膠質(zhì)瘤”（例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的發(fā)展，包括“細(xì)胞周期控制喪失”、凋亡的失調(diào)、“生長因子過表達(dá)”以及同時通過“遺傳和表觀遺傳變異”而產(chǎn)生的新生血管生成。“烷基化劑化療”在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中誘導(dǎo)“超突變表型”，至少部分是“錯配修復(fù)缺陷”的結(jié)果所致。
●為了將“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”細(xì)分為更加均一的臨床和分子實體，已經(jīng)提出了許多種構(gòu)建體。“原發(fā)性或新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”是指通常發(fā)生在既往沒有“低級別膠質(zhì)瘤”病史的老年患者中的腫瘤，通常以“受體酪氨酸激酶擴(kuò)增”和“端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子突變”為特征。相比之下，“繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”發(fā)生于年輕的患者中，通常從“低級別膠質(zhì)瘤”進(jìn)化而來，并且通常以“IDH1/2、ATRX和TP53的早期突變”以及“高度甲基化表型”為特征。
●全基因組測序的結(jié)果表明，盡管在組織病理學(xué)上是相似的，但“兒童膠質(zhì)瘤”在基因上與“成年膠質(zhì)瘤”并不相同。在“兒童低級別星形細(xì)胞瘤”中，已在大約1/4的腫瘤標(biāo)本里發(fā)現(xiàn)了“成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）基因”中的“酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的重復(fù)”，后者能導(dǎo)致下游通路激活。在“兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”以及“彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤”中，已經(jīng)在極少數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了“影響組蛋白和染色質(zhì)調(diào)節(jié)劑基因”的復(fù)發(fā)突變，這種突變似乎是很重要的病原學(xué)事件。那些在腦干、丘腦和脊髓中的具有“組蛋白H3 K27M突變”的腫瘤被稱為“彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3 K27M突變體”。
來自魏社鵬的解讀：
膠質(zhì)瘤的分子特征很重要，但絕對不是最重要。
至今，我們并不能治愈膠質(zhì)瘤。
原因在于腫瘤是個多基因改變的疾病。我們并不能在所有的腫瘤標(biāo)本中，即使就是“純種的少突膠質(zhì)瘤”中都能發(fā)現(xiàn)“1p和19q共缺失”。
至今，還有很多地方并不具備對腫瘤進(jìn)行分子檢測的條件，所以組織學(xué)特征依然最重要。腫瘤的細(xì)胞是否很豐富、核異型的多寡、有無新生血管長入、有無壞死都還很重要。
面對膠質(zhì)瘤的藥物治療，我們除了替莫唑胺和PCV，最后只有貝伐單抗了。即使是IDH野生型膠質(zhì)瘤，我們還是得不得不硬著頭皮去用“替莫唑胺”一試再試！
所以“分子檢測”在揭示“膠質(zhì)瘤預(yù)后”上有好處，在治療選擇方面用處不大！
