全稱生物化學(xué)工程，目標(biāo)是安全、高效和大規(guī)模地制備高品質(zhì)的生物產(chǎn)品。傳統(tǒng)化學(xué)工程學(xué)是以小分子化學(xué)物質(zhì)為研究對(duì)象的工程科學(xué)，包括化學(xué)反應(yīng)工程和化學(xué)分離工程，最終得到各種小分子化學(xué)產(chǎn)品。生化工程與傳統(tǒng)化學(xué)工程最大的不同在于其研究的對(duì)象不僅包括小分子化學(xué)物質(zhì)，而且包括像多肽、酶、蛋白質(zhì)和疫苗等生物大分子，使用的催化劑是有生物活性的酶、微生物、動(dòng)植物細(xì)胞，甚至部分生物組織，采用的分離工程技術(shù)包括細(xì)胞分離、細(xì)胞破碎、超速離心、微濾、超濾，以及各種生物層析。生化工程的一個(gè)分支是生物劑型工程，研究如何將各種生物產(chǎn)品制成適合于各種應(yīng)用的劑型，例如具有緩釋、控釋和靶向的藥物制劑。
發(fā)展簡史
自遠(yuǎn)古時(shí)代人類就已經(jīng)對(duì)發(fā)酵有所了解，例如利用發(fā)酵技術(shù)加工食物，生產(chǎn)酒、醋等。但是直到通過法國微生物學(xué)家L.巴斯德[注]的研究，人們才真正認(rèn)識(shí)到發(fā)酵與微生物的關(guān)系。自此以后，微生物發(fā)酵技術(shù)快速發(fā)展，有控制的發(fā)酵工程開始出現(xiàn)。早期的發(fā)酵產(chǎn)物主要為菌體代謝產(chǎn)物或菌體，如乳酸、酒精、酵母、酶類等，發(fā)酵類型以厭氧發(fā)酵為主，對(duì)設(shè)備的要求不高，操作簡單，規(guī)模有限。第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)后，抗生素的需求量急劇增加，極大地促進(jìn)了發(fā)酵技術(shù)的進(jìn)步。隨著生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，僅僅依靠生物學(xué)的知識(shí)已經(jīng)無法解決大規(guī)模生產(chǎn)中遇到的問題，化學(xué)工程師們由此加入微生物發(fā)酵的研究行列，將化學(xué)工程的理論應(yīng)用于生物反應(yīng)中，催生了新的學(xué)科——生化工程。
20世紀(jì)40年代為解決抗生素的大規(guī)模生產(chǎn)問題，人們研制出包含通氣和攪拌裝置的密閉發(fā)酵罐，這一時(shí)期為現(xiàn)代微生物發(fā)酵工業(yè)積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，促使了生化工程作為一個(gè)新學(xué)科的建立。與此同時(shí)，被發(fā)現(xiàn)的抗生素種類越來越多，用途也越來越廣泛。抗生素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)被快速地應(yīng)用于其他發(fā)酵產(chǎn)品的生產(chǎn)，如食品添加劑、氨基酸、酶、維生素、有機(jī)酸和藥物等。這期間，生化反應(yīng)工程、生化反應(yīng)器理論與實(shí)踐都獲得了充分的發(fā)展，為發(fā)酵工業(yè)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
早期的生化工程以微生物作為主要研究對(duì)象，包括細(xì)菌、放線菌、酵母等，分析發(fā)酵過程中微生物的生化反應(yīng)工程以及整個(gè)體系的物質(zhì)傳遞、能量傳遞等工程學(xué)問題。20世紀(jì)70年代以來，隨著基因工程、細(xì)胞工程、酶工程等生物技術(shù)的產(chǎn)生和發(fā)展，生化工程不再局限于研究微生物發(fā)酵過程，已經(jīng)拓展到各種動(dòng)物細(xì)胞和植物細(xì)胞的培養(yǎng)過程，而且從小分子代謝產(chǎn)物拓展到多肽、蛋白質(zhì)、核酸和多糖等大分子產(chǎn)物。產(chǎn)物的精制和最后的制劑變得越來越重要。新的研究方向，如生化分離工程、生化劑型工程（亦稱生化制劑工程）獲得了迅速發(fā)展。
現(xiàn)代生化工程技術(shù)的起源
現(xiàn)代生化工程的突出特點(diǎn)是利用了現(xiàn)代生物技術(shù)，如DNA重組和編輯技術(shù)、細(xì)胞融合和體外規(guī)模化培養(yǎng)技術(shù)、納米尺度固定化酶技術(shù)等，并且集成了現(xiàn)代分離科學(xué)技術(shù)如各種膜分離、吸附分離或親和分離，以及尺寸可控、結(jié)構(gòu)可控、表面性質(zhì)可控的產(chǎn)品劑型或制劑技術(shù)。20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的基因工程技術(shù)，打破了生物之間的遺傳壁壘，通過工程菌的構(gòu)建使得發(fā)酵產(chǎn)物高產(chǎn)，可以利用多種原料，產(chǎn)物更加豐富多樣。同時(shí)，動(dòng)物細(xì)胞的基因工程改造解決了動(dòng)物細(xì)胞體外傳代的問題，利用動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物已經(jīng)成為當(dāng)代制藥工程的熱點(diǎn)。各種納米固定化酶技術(shù)也開始廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)和醫(yī)療診斷等領(lǐng)域。
隨著反應(yīng)體系越來越復(fù)雜，如何將產(chǎn)物從培養(yǎng)體系中提取出來成為一個(gè)新的難題。對(duì)于小分子產(chǎn)物，如乙醇、有機(jī)酸、抗生素等，由于結(jié)構(gòu)簡單、性質(zhì)穩(wěn)定，分離較為容易。但基因工程產(chǎn)物，如單克隆抗體、重組蛋白質(zhì)及多肽等，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)極端環(huán)境耐受性差，在操作過程中易變性失活。因此，從20世紀(jì)80年代開始，人們針對(duì)生物產(chǎn)品分離純化進(jìn)行了大量的研究，開發(fā)了很多新技術(shù)、新材料和新設(shè)備。從發(fā)酵液、酶反應(yīng)液或動(dòng)植物細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出目標(biāo)產(chǎn)物的過程工程問題被統(tǒng)稱為生化分離工程，是現(xiàn)代生化工程的重要組成部分。大多數(shù)生化產(chǎn)物分離過程有一個(gè)基本框架，包括如下步驟：預(yù)處理與固液分離（如細(xì)胞破碎、絮凝、過濾、離心等）、初步純化（如鹽析、有機(jī)溶劑沉淀、超濾、樹脂吸附等）、高度純化（主要為各類層析技術(shù)）及成品加工（主要為干燥與結(jié)晶技術(shù)）。
生化產(chǎn)物穩(wěn)定性差，容易在貯存、運(yùn)輸和使用過程中失去活性。因此，如何保證生化制品的制備、貯存過程中的穩(wěn)定性，以及提高利用率，是生化工程面臨的新挑戰(zhàn)。為解決這一問題，人們提出不同的方案，包括液體劑型改為干粉、添加保護(hù)劑、進(jìn)行分子修飾及微球微囊包裹等，如為了提高疫苗的免疫原性而開發(fā)出不同類型的佐劑，包括添加免疫因子、使用微球包埋改變抗原粒徑、融合表達(dá)高免疫原性片段等。該部分研究工作被統(tǒng)稱為生化劑型工程或生化制劑工程。
生化工程在中國的發(fā)展
中國從20世紀(jì)50年代開始大力發(fā)展抗生素工業(yè)，在進(jìn)行菌種改造的同時(shí)，研究和設(shè)計(jì)了大型發(fā)酵罐和發(fā)酵后的提取裝置，奠定了生化工程的基礎(chǔ)。由于“文化大革命”的影響，從60年代后期到70年代，生化工程在中國的發(fā)展受到制約。1978年改革開放以后，基因工程在中國迅速發(fā)展，與此同時(shí)，生化工程的重要性越加明顯。80年代各大高校紛紛設(shè)立了生化工程系，在生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)、發(fā)酵過程控制、生化產(chǎn)品分離等方面開展了教學(xué)和研究工作?！捌呶濉庇?jì)劃期間，生物技術(shù)的11個(gè)專題包括生物反應(yīng)器、分離介質(zhì)與設(shè)備、傳感器和計(jì)算機(jī)控制4個(gè)方面，這是第一次把生化工程技術(shù)列入國家攻關(guān)項(xiàng)目。生物化工產(chǎn)品得到了大力發(fā)展，品種主要有酒精、丙酮、乳酸、氨基酸、抗生素和酶制劑等。研制出多種生物反應(yīng)器，如氣升式反應(yīng)器、新型固態(tài)發(fā)酵反應(yīng)器、固定化生物反應(yīng)器、動(dòng)物和植物細(xì)胞培養(yǎng)器等等。新型產(chǎn)物分離純化過程，如細(xì)胞破碎、膜分離、雙水相萃取等，也得到了發(fā)展。
進(jìn)入21世紀(jì)以來，中國生化工程在諸多領(lǐng)域獲得長足進(jìn)展。在研究生化工程科學(xué)技術(shù)的同時(shí)，也注重了設(shè)備的研制，自行研制的大規(guī)模生物反應(yīng)器、傳感器、控制系統(tǒng)、超濾膜、層析介質(zhì)和設(shè)備已經(jīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
生化工程領(lǐng)域的發(fā)展中心逐漸從小分子代謝產(chǎn)物發(fā)酵拓展到生物制藥及相關(guān)技術(shù)研究，與現(xiàn)代生物科學(xué)的前沿，如系統(tǒng)生物學(xué)、合成生物學(xué)、基因編輯學(xué)密切合作，擔(dān)負(fù)著新產(chǎn)品制造的重要任務(wù)，是生物科學(xué)或生命科學(xué)不可或缺、無法替代的重要組成部分。
研究內(nèi)容
生化工程的研究內(nèi)容（見圖）主要包括生化反應(yīng)工程、生化分離工程和生化劑型工程3個(gè)分支工程科學(xué)。
生化工程學(xué)科的研究內(nèi)容
生化反應(yīng)工程
原料包括了動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞、微生物細(xì)胞和酶等生化反應(yīng)催化劑。如何保持生物催化劑在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)環(huán)境下的生長和高催化活性是生化工程面臨的挑戰(zhàn)。主要研究內(nèi)容包括：大規(guī)模生產(chǎn)環(huán)境下各種細(xì)胞培養(yǎng)、代謝的規(guī)律及人工控制的實(shí)現(xiàn)、原料在生物催化劑作用下轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物過程中的熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)，探索和創(chuàng)造出能保持高催化活性的工業(yè)反應(yīng)條件和反應(yīng)器等。
生化分離工程
研究對(duì)象是生化反應(yīng)后的混合物，根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用的要求對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分離純化，獲得質(zhì)量達(dá)標(biāo)的產(chǎn)物。如何將雜質(zhì)與產(chǎn)物有效分開，同時(shí)避免產(chǎn)物在分離過程中失去生物活性是生化分離工程面臨的挑戰(zhàn)。主要研究內(nèi)容包括：生化產(chǎn)物在分離純化環(huán)境中的穩(wěn)定性、雜質(zhì)與產(chǎn)物之間物理化學(xué)和生物性質(zhì)的區(qū)別及分離策略，以及分離純化過程的設(shè)計(jì)等。
生化劑型工程
與前兩項(xiàng)分支技術(shù)相比，生化劑型工程相對(duì)較新，研究內(nèi)容為劑型的設(shè)計(jì)原理、大規(guī)模制造以及應(yīng)用評(píng)價(jià)。越來越多的應(yīng)用表明，生化產(chǎn)品不穩(wěn)定，很容易在運(yùn)輸、貯存和臨床使用中失去活性，例如蛋白質(zhì)和多肽藥物在人體內(nèi)很容易降解，必須賦予一定的劑型才能抗擊降解，達(dá)到治療部位。如何保證劑型產(chǎn)品在規(guī)?；苽渲械木恍浴⒎€(wěn)定性和制備重復(fù)性是生化劑型工程面臨的挑戰(zhàn)。
研究方法
生化工程研究的目標(biāo)是提高生化反應(yīng)的效率，如保持細(xì)胞的活力、酶的高催化活性等。為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)需要根據(jù)研究對(duì)象的特點(diǎn)選擇合適的生物反應(yīng)器；優(yōu)化反應(yīng)體系的物理化學(xué)環(huán)境，如pH值、鹽濃度、滲透壓、添加劑等；對(duì)反應(yīng)過程中的溶質(zhì)傳遞、物料補(bǔ)加、產(chǎn)物分離等工藝進(jìn)行優(yōu)化。
生化分離工程的研究目標(biāo)是從培養(yǎng)體系中將目標(biāo)產(chǎn)物分離出來，如何在保持目標(biāo)產(chǎn)物生物活性的同時(shí)提高純度和收率是最關(guān)鍵的問題。生化分離工程研究的基本思路是先粗分再細(xì)分，以重組蛋白質(zhì)藥物為例：①利用離心、過濾等手段將表達(dá)載體（如細(xì)胞）與培養(yǎng)液分離開，若目標(biāo)蛋白質(zhì)在胞內(nèi)表達(dá)需增加細(xì)胞破碎操作。②使用鹽析、有機(jī)溶劑沉淀、大孔樹脂吸附等方法得到目標(biāo)蛋白質(zhì)的粗提物。③采用膜分離和層析技術(shù)進(jìn)一步純化，得到高純度的產(chǎn)物。④利用干燥、結(jié)晶等方法得到成品。針對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物研制特異性親和分離的方法多有報(bào)道，該方法可以有效簡化分離步驟，提高產(chǎn)物收率。
生化劑型工程的研究目標(biāo)是增強(qiáng)生物產(chǎn)物的穩(wěn)定性，提高利用率，改良物理化學(xué)性質(zhì)等。常用的有化學(xué)交聯(lián)法、物理包埋法等?；瘜W(xué)交聯(lián)法是通過化學(xué)鍵進(jìn)行連接的方法，如將蛋白質(zhì)或多肽藥物與其他分子交聯(lián)在一起構(gòu)成新的大分子，以增強(qiáng)穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)緩釋、靶向等功能；將酶特定的位點(diǎn)交聯(lián)在高分子膜上，可以實(shí)現(xiàn)固定化，提高利用率，降低產(chǎn)物分離難度。物理包埋法則沒有新的化學(xué)鍵形成，如用微球包裹蛋白質(zhì)藥物以優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
發(fā)展趨勢(shì)
生物科學(xué)或生命科學(xué)的發(fā)展日新月異。作為生物科學(xué)的一部分，生化工程始終扮演著生物研究從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化的橋梁、紐帶和媒介，是規(guī)?；苽浜细?、安全產(chǎn)品的必經(jīng)之路，無可替代。大型通氣攪拌式發(fā)酵罐和乙酸乙酯萃取的應(yīng)用使得抗生素工業(yè)取得了成功；大腸桿菌高密度發(fā)酵和誘導(dǎo)表達(dá)、高壓勻漿破碎細(xì)胞、包涵體溶解和再折疊等技術(shù)保證了胰島素、干擾素等一系列細(xì)胞因子的上市；動(dòng)物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)、A蛋白親和層析確保了單克隆抗體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)。新技術(shù)、新方法、新設(shè)備甚至新研究方向都有可能伴隨現(xiàn)代生物科學(xué)或生命科學(xué)的奇跡出現(xiàn)和發(fā)展。
生物醫(yī)藥行業(yè)
生物醫(yī)藥是21世紀(jì)重要的產(chǎn)業(yè)，生化工程的發(fā)展將為生物醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)和應(yīng)用提供支撐。相比于傳統(tǒng)化學(xué)藥物，生物醫(yī)藥產(chǎn)品通常具有突出的療效，對(duì)于一些重大疾病的治療和預(yù)防發(fā)揮著重要的作用，甚至是不可替代的，如胰島素類產(chǎn)品治療糖尿病、各類預(yù)防性疫苗、特異性抗體靶向給藥等。生物技術(shù)的進(jìn)步使得生物醫(yī)藥的發(fā)展速度越來越快，市場對(duì)于生物醫(yī)藥產(chǎn)品的需求量不斷增加。如何確保大規(guī)模生產(chǎn)的安全，在提高產(chǎn)率的同時(shí)確保產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本將是生化工程面臨的重大挑戰(zhàn)。
能源、資源與環(huán)境保護(hù)行業(yè)
由于石油資源的不可再生性以及傳統(tǒng)石油工業(yè)的重污染，許多國家正致力于開發(fā)清潔可再生能源，如太陽能、風(fēng)能等，生物物質(zhì)的利用占據(jù)著非常重要的地位。利用微生物發(fā)酵已可以生產(chǎn)多種化工原料，如丙酮、環(huán)氧丙烷、多種醇類、多種有機(jī)酸等。利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的甲烷、甲醇、乙醇等可直接作為能源使用，如生產(chǎn)乙醇汽油等。此外，利用微生物產(chǎn)氫和生物電池等項(xiàng)目也在積極地研究中。
利用氧化亞鐵硫桿菌等自養(yǎng)細(xì)菌可以從礦石中將金屬離子浸取出來。與傳統(tǒng)冶金工藝相比，該方法可以有效利用品質(zhì)不高的貧礦，清潔無污染，反應(yīng)條件溫和。利用微生物冶煉的金屬有銅、鈷、鋅、鉛、鈾、金等。
生化工程技術(shù)在環(huán)境保護(hù)行業(yè)的作用不可替代。已有的環(huán)境生物技術(shù)的研究主要包括以下幾個(gè)方向：利用酶制劑或菌體處理廢水、利用工程菌進(jìn)行原煤脫硫處理、生物源可降解材料替代石化材料、高效微生物農(nóng)藥、肥料取代傳統(tǒng)農(nóng)藥化肥，以及利用微生物修復(fù)土壤等。
農(nóng)產(chǎn)品及天然產(chǎn)物加工行業(yè)
一方面利用生物化工技術(shù)加工農(nóng)業(yè)、林業(yè)、牧業(yè)、漁業(yè)等行業(yè)的天然產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)逐級(jí)綜合利用，提高產(chǎn)品附加值；另一方面，利用生物化工技術(shù)對(duì)天然產(chǎn)物（如中草藥）的有效成分進(jìn)行精制提純處理，提高產(chǎn)物的純度及活性。該領(lǐng)域涉及食品、食品添加劑、保健品、藥品、獸用飼料、獸用藥、有機(jī)農(nóng)藥、有機(jī)肥料等，是生化工程的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。
條目圖冊(cè)
擴(kuò)展閱讀
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