相關(guān)疾?。?a target="_blank" >2型糖尿病
1型糖尿病糖尿病肥胖癥早衰嚴(yán)重急性呼吸綜合征膠質(zhì)母細(xì)胞瘤10242013-Nature-Supplement-Transcriptionand epigenetics-Review IV
Title: The nexus ofchromatin regulation and intermediary metabolism
題目：染色質(zhì)調(diào)節(jié)作用網(wǎng)絡(luò)及中間代謝作用
Abstract Living organisms and individual cells continuously adaptto changes in their environment. Those changes are particularly sensitive tofluctuations in the availability of energy substrates. The cellulartranscriptional machinery and its chromatin-associated proteins integrate environmentalinputs to mediate homeostatic responses through gene regulation. Numerousconnections between products of intermediary metabolism and chromatin proteinshave recently been identified. Chromatin modifications that occur in responseto metabolic signals are dynamic or stable and might even be inheritedtransgenerationally. These emerging concepts have biological relevance to tissuehomeostasis, disease and ageing.
摘要 活著的生物體和單個(gè)細(xì)胞都要不斷地適應(yīng)環(huán)境的變化。那些變化特別對于能量物質(zhì)可用性的變動(dòng)敏感。細(xì)胞性轉(zhuǎn)錄機(jī)制及其染色質(zhì)相關(guān)蛋白通過基因調(diào)節(jié)作用將環(huán)境輸入信號(hào)整合成為對體內(nèi)平衡應(yīng)答的調(diào)節(jié)。在中間代謝作用產(chǎn)物和染色質(zhì)蛋白之間的大量聯(lián)系最近被確認(rèn)出來。在回應(yīng)代謝性信號(hào)發(fā)生的染色質(zhì)修飾作用是動(dòng)態(tài)的或是穩(wěn)定的，甚至可能是隔代遺傳的。這些新興的概念對于組織體內(nèi)平衡、疾病和老齡化都具有生物相關(guān)性意義。
（正文）
細(xì)胞性表型的可塑性—一個(gè)細(xì)胞可以適應(yīng)環(huán)境變化的程度—是其維持功能和存活的最終決定因素。細(xì)胞的可塑性依賴于轉(zhuǎn)錄程序之間的精確協(xié)調(diào)作用，這些轉(zhuǎn)錄程序可以使細(xì)胞面對變化的環(huán)境找到適應(yīng)的方法。一系列復(fù)雜的細(xì)胞性調(diào)節(jié)機(jī)制確定了在特定的細(xì)胞環(huán)境中哪些基因可以被轉(zhuǎn)錄因子激活。將DNA和組蛋白包裝進(jìn)染色質(zhì)是基因調(diào)節(jié)作用的一個(gè)重要方面，它使轉(zhuǎn)錄復(fù)合物接觸DNA的過程受到調(diào)節(jié)并且使組蛋白參與調(diào)節(jié)進(jìn)程。染色質(zhì)上最小的結(jié)構(gòu)單位是核小體，它由147個(gè)DNA核苷酸以及包裹著這些核苷酸的核心組蛋白八聚體組成（4種組蛋白H2A、H2B、H3和H4，每種兩個(gè)）。組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾作用（PTMs）以及DNA自身的修飾作用的甲基化形式可以改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)從而協(xié)助轉(zhuǎn)錄因子以及其他基因調(diào)節(jié)性蛋白征募到DNA上。這樣，染色質(zhì)相關(guān)的修飾作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與DNA之間的相互作用，從而影響轉(zhuǎn)錄的網(wǎng)絡(luò)，最終調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。重要的是，染色質(zhì)的修飾作用可以是非常動(dòng)態(tài)的，也可以是通過有絲分裂或減數(shù)分裂過程以“轉(zhuǎn)錄性記憶”而保持下來的非常穩(wěn)定的形式。
令人驚訝的是，幾乎所有的染色質(zhì)修飾酶都會(huì)利用核心途徑中間代謝作用的重要代謝產(chǎn)物作為共同因子或底物。這些代謝產(chǎn)物包括乙酰輔酶A、尿苷二磷酸葡萄糖、α-酮戊二酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD），ATP或S-腺苷甲硫氨酸（SAM）（圖1）。因?yàn)檫@些代謝物其中幾種的細(xì)胞內(nèi)濃度作為細(xì)胞代謝狀態(tài)的指標(biāo)進(jìn)行變動(dòng)，染色質(zhì)調(diào)節(jié)物的活性可能也會(huì)作為代謝狀態(tài)的指標(biāo)變化，因此可以對體內(nèi)平衡的轉(zhuǎn)錄性回應(yīng)進(jìn)行傳導(dǎo)。最近幾年積累了大量令人信服的證據(jù)支持這一假設(shè)。
在此，我們對這個(gè)新的模型進(jìn)行回顧—染色質(zhì)相關(guān)酶感受中間代謝產(chǎn)物并將這一信息傳送到動(dòng)態(tài)的染色質(zhì)翻譯后修飾作用中去。這些染色質(zhì)修飾作用反過來協(xié)助維持體內(nèi)平衡或適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。在其他情況下，感知代謝信號(hào)還可以驅(qū)動(dòng)控制基礎(chǔ)性細(xì)胞命運(yùn)決定的基因網(wǎng)絡(luò)的活性，這些基礎(chǔ)性細(xì)胞命運(yùn)包括干細(xì)胞的萬能性以及癌癥的轉(zhuǎn)化。還有我們會(huì)討論令人激動(dòng)的方面即在能量代謝中的擾動(dòng)可能會(huì)引起穩(wěn)定的表觀遺傳性變化，這些變化在生殖譜系中得到維持，并可能對下一代的健康產(chǎn)生影響。常見的表觀遺傳學(xué)最嚴(yán)格的定義是在基因功能中有絲分裂性或減數(shù)分裂性的遺傳性變化，這些變化不依賴于任何DNA序列的改變。一個(gè)更新的而且更廣泛的表觀遺傳學(xué)的定義是“對改變的活性狀態(tài)進(jìn)行記錄、信號(hào)傳遞或使之永久化的一種染色體區(qū)域結(jié)構(gòu)性的適應(yīng)過程”。本綜述中我們更著重于傳統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)定義。
Figure 1: DNAmethylation and post-translational modifications of histones link metabolitesand transcription.
Changesin nutrition or fluctuations in metabolism induce homeostatic transcriptionalresponses. Several intermediary metabolism products change enzymatic activityof chromatin-associated proteins in a dose-dependent manner. 'Writer' enzymesthat attach marks covalently to chromatin or DNA and 'erasers' that removethese modifications act as metabolic sensors. Chromatin modifications remodelDNA–histone interactions and help to regulate the recruitment oftranscriptional complexes to genes that control cellular function and survival.DNMT, DNA methyltransferases; FAD, flavin adenine dinucleotide; HDACs, histonedeacetylases; HMTs, histone methyltransferases; KATs, lysineacetyltransferases; KDMs, lysine demethylases; O-GlcNAc, O-linked N-acetylglucosamine;OGT, O-GlcNAc transferase; OGA, O-GlcNAcase; β-OHB, β-hydroxybutyrate; SAM, S-adenosylmethionine;TET, ten-eleven translocation protein.
圖1 DNA的甲基化作用和組蛋白翻譯后修飾作用將轉(zhuǎn)錄與代謝聯(lián)系起來
在代謝作用中營養(yǎng)物質(zhì)的改變或變化會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)平衡轉(zhuǎn)錄的應(yīng)答。幾種中間代謝產(chǎn)物會(huì)以劑量依賴的形式改變?nèi)旧|(zhì)相關(guān)蛋白的酶促活性?！白髡摺鳖惖拿笗?huì)將標(biāo)記物共價(jià)性地結(jié)合在染色質(zhì)或DNA上，而“清除者”類的酶會(huì)以代謝性感受器的身份將這些修飾作用移出。染色質(zhì)修飾作用會(huì)重建DNA與組蛋白之間的相互作用，并協(xié)助調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物征募到控制細(xì)胞功能和存活的基因上。DNMT，DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶；FAD，黃素腺嘌呤二核苷酸；HDACs，組蛋白去乙?；福籋MTs，足蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶；KATs，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶；KDMs，賴氨酸去甲基化酶；O-GlcNac，O-位N-乙酰葡萄糖胺；OGT，O-位N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶；OGA，O-位-N-乙酰葡萄糖胺酶；β-OHB，β-羥基丁酸；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；TET，10-11易位蛋白。
與中間代謝作用的轉(zhuǎn)錄性聯(lián)系
DNA和組蛋白修飾作用在胚胎發(fā)育階段以及在成熟機(jī)體分化后的組織中對于基因轉(zhuǎn)錄作用的控制具有主要影響。特別是組蛋白的PTMs在對細(xì)胞內(nèi)信號(hào)回應(yīng)時(shí)以一種動(dòng)態(tài)機(jī)制快速地改變DNA和染色質(zhì)的相互作用從而調(diào)節(jié)基因的調(diào)節(jié)作用。翻譯后修飾作用（PTMs）是在一種蛋白中氨基酸殘基上共價(jià)可逆的化學(xué)修飾作用，這種作用可以改變蛋白的功能、穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)的定位、或者與其他蛋白之間的相互作用。PTMs中研究得最詳細(xì)的是絲氨酸或蘇氨素殘基的磷酸化作用以及賴氨酸殘基的泛素化和乙?；饔?。對于乙酰化作用，最近出現(xiàn)的情況是這種作用使中間代謝酶的翻譯后修飾作用成為可以迅速適應(yīng)細(xì)胞能量狀態(tài)中代謝通量變化的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)機(jī)制。本綜述集中于代謝產(chǎn)物影響組蛋白PTMs狀態(tài)這樣一個(gè)概念，這種影響進(jìn)而動(dòng)態(tài)性地將轉(zhuǎn)錄性程序適應(yīng)于代謝性底物的可用性上。
組蛋白的翻譯后修飾作用（PTMs）
組蛋白的PTMs通常發(fā)生在從其表面伸出的“尾部”的末端氨基上，但也會(huì)發(fā)生在組蛋白球形區(qū)域內(nèi)。甲基化占據(jù)賴氨酸或精氨酸殘基，乙?；紦?jù)賴氨酸殘基，而磷酸化則發(fā)生在絲氨酸或蘇氨酸殘基上，蘇氨酸常在組蛋白球形區(qū)域中出現(xiàn)。組蛋白標(biāo)記物在基因中及其調(diào)節(jié)性區(qū)域中的分布情況是在基因的上游區(qū)域、核心啟動(dòng)子和編碼序列的5’和3’區(qū)域中的密度最大。
特異性染色質(zhì)標(biāo)記物，如組蛋白3賴氨酸27（H3K27）的甲基化作用通常與基因轉(zhuǎn)錄的抑制相關(guān)。其他的修飾作用，如組蛋白的乙?；蚪M蛋白3賴氨酸4的三甲基化（H3K4me3）則通常與活性轉(zhuǎn)錄相關(guān)。然而，特異性修飾作用的結(jié)果通常更復(fù)雜，而且取決于與給定基因位點(diǎn)相關(guān)的所有修飾作用的環(huán)境背景。這種表觀遺傳性信息組合式的讀出被稱之為染色質(zhì)語言或組蛋白密碼。為了延續(xù)這種語言類比的說法，通常將可以對組蛋白或DNA添加一種特異修飾作用的基因調(diào)節(jié)性酶稱之為“作者”；能夠識(shí)別特異性PTMs的蛋白被稱之為“讀者”；而能夠移出修飾作用的酶則被稱為“擦除器”。
組蛋白的修飾作用可以通過改變?nèi)旧|(zhì)纖維的生物物理性質(zhì)來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄作用。比如，乙?；饔帽徽J(rèn)為使不同的染色質(zhì)纖維之間的相互作用減少，使染色質(zhì)濃縮，增加DNA進(jìn)入到轉(zhuǎn)錄性機(jī)制中的可行性。組蛋白的修飾作用是可逆的并通過生物性進(jìn)程緊密調(diào)節(jié)。對于每一個(gè)PTM來說，選擇性酶產(chǎn)生獨(dú)特的標(biāo)記物。組蛋白的修飾作用還可能促進(jìn)選擇性讀者的征募，這種征募可以識(shí)別單個(gè)的或組合形式的組蛋白修飾作用。染色質(zhì)標(biāo)記物有序地形成會(huì)反過來協(xié)助征募那些調(diào)節(jié)DNA相關(guān)活動(dòng)如轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及修復(fù)等活動(dòng)的蛋白。
正如前面介紹過的那樣，組蛋白修飾酶會(huì)利用中間代謝產(chǎn)物作為其底物或共同因子。比如通過賴氨酸乙?；福↘ATs）的組蛋白乙酰化作用取決于細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的水平，通常由于其高能狀態(tài)而稱之為“活性乙酸”。其逆反應(yīng)，將乙?；鶊F(tuán)從組蛋白上去除的反應(yīng)通過組蛋白去乙酰化酶（HDACs）來調(diào)節(jié)。而第III類組蛋白去乙?；竤irtuin蛋白則使用能量攜帶者NAD+作為共同因子。組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMTs）和組蛋白去甲基化酶的酶促活性都需要代謝產(chǎn)物的存在。HMTs使用甲基供體SAM。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶LSD1則以黃素依賴方式的
氧化反應(yīng)將甲基基團(tuán)從組蛋白中移出，而Jumonji類（JMJ）的組蛋白去甲基化酶則依靠Fe(II)和α-酮戊二酸來維持其酶促活性。
通過氧連接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）在絲氨酸和蘇氨酸上的修飾作用是最近才發(fā)現(xiàn)的修飾作用。在線蟲、果蠅、小鼠和人體中，添加和去除O-GlcNAc分別由兩種酶催化完成，O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）和O-GlcNAcase（OGA）。因?yàn)閁DP-葡萄糖（O-GlcNAc糖基化底物）是己糖胺途徑（葡萄糖代謝中一個(gè)分支代謝）的產(chǎn)物，直接反映了周圍環(huán)境的葡萄糖水平，這種修飾作用可能以一種獨(dú)特的染色質(zhì)修飾作用與中間代謝聯(lián)系起來。所有4種核心組蛋白都可以在能夠被磷酸化的位點(diǎn)被OGT進(jìn)行糖基化修飾。此外，染色質(zhì)中諸如果蠅中多梳（Polycomb）和三腔（Trithorax）基團(tuán)復(fù)合物成員這些非組蛋白的蛋白質(zhì)也可以通過O-GlcNAc糖基化作用被修飾。
雖然本綜述主要集中在染色質(zhì)，我們還是要注意到染色質(zhì)修飾作用酶也可以修飾非組蛋白的蛋白質(zhì)。比如NAD+依賴性去乙酰化酶SIRT1不僅能對組蛋白進(jìn)行去乙?；饔?，而且可以針對非組蛋白的蛋白質(zhì)進(jìn)行作用，包括那些對細(xì)胞能量代謝非常重要的蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α。組蛋白和非組蛋白的蛋白質(zhì)修飾作用因此似乎由代謝物濃度的變化而受到影響，兩種修飾作用可能對于酶的生物學(xué)活性都很重要。
DNA甲基化作用
在CpG二核苷酸上對胞嘧啶（5號(hào)碳位置）進(jìn)行甲基化作用是脊椎動(dòng)物最普遍的表觀遺傳性修飾作用。DNA的甲基化作用通過直接抑制轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合以及間接性通過征募帶有抑制性質(zhì)的染色質(zhì)相關(guān)蛋白而影響基因的活性。DNA甲基化作用對于細(xì)胞譜系的限制以及遺傳性印記起作用，如在發(fā)育過程中的雌性哺乳動(dòng)物中沉默X染色體。DNA的甲基化作用通過兩種類型的方式完成，一種是維持性甲基轉(zhuǎn)移酶（比如DNMT1），這種酶在復(fù)制過程中將甲基基團(tuán)添加到半甲基化的DNA上；另一種是通過從頭開始（denovo）的甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT3a和DNMT3b）完成，這種酶在完成復(fù)制后具有活性。DNA甲基化的去除由TET蛋白調(diào)節(jié)，它們將5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化成5-羥甲基胞嘧啶、5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶。這些修飾作用可能會(huì)在DNA復(fù)制過程中被去除，或者通過反復(fù)氧化作用和堿基切除修復(fù)被去除。有關(guān)TET蛋白進(jìn)行DNA去甲基化作用機(jī)制及其生物學(xué)作用的內(nèi)容請參見本期另一篇綜述。
雖然DNA甲基化作用被認(rèn)為相對穩(wěn)定，但在成熟機(jī)體組織中也有動(dòng)態(tài)變化的發(fā)生，至少在回應(yīng)代謝性刺激時(shí)這些適應(yīng)性作用的一部分會(huì)發(fā)生。有趣的是，在患有II型糖尿病患者的骨骼肌中，編碼PGC-1α的基因丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）以及線粒體性轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）在它們的啟動(dòng)子序列中顯示出過度甲基化的DNA序列，而一次劇烈的身體鍛煉會(huì)導(dǎo)致這些位點(diǎn)DNA甲基化作用的減少。最近更多的數(shù)據(jù)說明PGC-1α及其他代謝性基因甲基化作用的正?；瘯?huì)在胃旁路手術(shù)后發(fā)生，胃旁路手術(shù)（gastric bypass surgery）是對于肥胖人群來說一種有效的干預(yù)手段。因此，雖然在有絲分裂后的組織中控制甲基化作用動(dòng)態(tài)變化的機(jī)制還不清楚，但這種表觀遺傳性修飾作用可能對體內(nèi)平衡性轉(zhuǎn)錄適應(yīng)過程起作用。
DNA的甲基化通過SAM作為甲基供體底物而與中間代謝聯(lián)系起來。SAM是通過被稱為一碳代謝的循環(huán)途徑從甲硫氨酸和ATP中產(chǎn)生的。當(dāng)SAM中的一個(gè)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到大分子（DNA或組蛋白）上時(shí)，產(chǎn)物S-腺苷高半胱氨酸（SAH）就會(huì)重新循環(huán)形成SAM。四氫葉酸（tetrahydrofolate）是一種葉酸（維生素B9）的衍生物，它可以作為甲基的供體與甘氨酸結(jié)合產(chǎn)生甲硫氨酸，甲硫氨酸是SAM的前體。一碳代謝對于葉酸及其他微量營養(yǎng)素的依賴性說明在營養(yǎng)物質(zhì)與DNA甲基化作用之間存在直接的聯(lián)系。在人體中這些營養(yǎng)物質(zhì)是否能賦予甲基化作用相關(guān)的效應(yīng)還在爭論之中，但是多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕Y(jié)果已經(jīng)指明這一方向（稍后討論）。通過TET蛋白去除5-甲基胞嘧啶的作用依賴于Fe(II)和α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)（TCA cycle）和氨基酸谷氨酰胺分解代謝的中間產(chǎn)物。還不清楚TET酶是否能感知α-酮戊二酸的水平。然而，另外兩種三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物延胡索酸（fumarate）和琥珀酸（succinate）會(huì)抑制TET，說明這些代謝產(chǎn)物的相對濃度可能會(huì)調(diào)解TET的酶促活性。
染色質(zhì)對代謝物的感知
通過表觀遺傳性機(jī)制由中間代謝物對基因轉(zhuǎn)錄作用產(chǎn)生影響的觀點(diǎn)是幾年前產(chǎn)生的。雖然在染色質(zhì)調(diào)節(jié)物與其代謝性底物之間存在明顯的聯(lián)系，這個(gè)很吸引人的概念的生物相關(guān)性直到最近才開始出現(xiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。特別是還不清楚染色質(zhì)修飾作用酶的共同因子是否確實(shí)是限速因素，也不清楚其局部濃度的變動(dòng)是否具有足夠的動(dòng)態(tài)性而對其相關(guān)的酶的酶促活性具有影響作用。這一爭論的焦點(diǎn)是染色質(zhì)調(diào)節(jié)物的功能是否更像代謝性酶，代謝性酶的活性依賴于相關(guān)的底物和產(chǎn)物的多少；還是更像蛋白激酶，蛋白激酶的活性相對不依賴于ATP水平的生理性變動(dòng)。雖然還需要進(jìn)一步的研究，但最近的發(fā)現(xiàn)說明染色質(zhì)調(diào)節(jié)作用蛋白確實(shí)會(huì)感知到細(xì)胞內(nèi)共同因子的水平。稍后將會(huì)討論到這種現(xiàn)象在乙?；饔弥杏刑貏e詳細(xì)的研究。
組蛋白乙?；饔脤⒋x和轉(zhuǎn)錄聯(lián)系起來
在真核生物中，乙酰輔酶A是乙?；饔玫钠毡樾怨w，它是當(dāng)消化的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入到中間代謝的分解代謝途徑時(shí)產(chǎn)生的（圖2）。在節(jié)食期間，當(dāng)儲(chǔ)存的糖原被消耗光以后，機(jī)體轉(zhuǎn)化為脂肪酸的氧化作用，產(chǎn)生的乙酰輔酶A為三羧酸循環(huán)提供能量，從而完成氧化磷酸化作用和ATP的合成。相反，在進(jìn)食期間，糖酵解是乙酰輔酶A產(chǎn)生的主要途徑并可以很快地滿足細(xì)胞的基本能量需求。結(jié)果，多余的乙酰輔酶A從線粒體中以檸檬酸的形式被運(yùn)出到細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中檸檬酸通過ATP-檸檬酸裂解酶重新被轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A，并作為碳源供體服務(wù)于合成代謝反應(yīng)，包括脂類的生成以及膽固醇和氨基酸的合成。因此，分解代謝或合成代謝性通量會(huì)導(dǎo)致游離的乙酰輔酶A水平的改變，這種現(xiàn)象可以在小鼠生理性的進(jìn)食—節(jié)食轉(zhuǎn)換過程中觀察到。事實(shí)確實(shí)如此，節(jié)食作用與上百種蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；斤@著性增加相關(guān)。一個(gè)有趣的問題是在不同的代謝狀態(tài)下乙酰輔酶A的水平是否可以直接作為一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄性程序的信號(hào)起作用。
在酵母中的標(biāo)志性研究結(jié)果表明細(xì)胞質(zhì)中和細(xì)胞核中乙酰輔酶A的水平確實(shí)是組蛋白乙酰化作用的一個(gè)重要決定因素。單細(xì)胞生物如酵母是根據(jù)環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的豐度情況來決定是否生長和分裂的。當(dāng)碳源稀少時(shí)，酵母避免進(jìn)入細(xì)胞分裂階段來把底物留給重要的基礎(chǔ)進(jìn)程。在重新獲得能量源時(shí)，細(xì)胞很容易變回到協(xié)調(diào)性的增殖和生長相關(guān)基因簇的表達(dá)狀態(tài)。研究營養(yǎng)物質(zhì)攝取和細(xì)胞分裂分子機(jī)制之間關(guān)系的一個(gè)精細(xì)的系統(tǒng)就是酵母的代謝性循環(huán)過程。當(dāng)酵母暴露在有限的營養(yǎng)源中時(shí)，它們需要4到5個(gè)小時(shí)高度氧化還原代謝循環(huán)然后才能進(jìn)行分裂。通過三種不同代謝階段循環(huán)的目的是積累足夠的用于建造新細(xì)胞的基礎(chǔ)性材料（氧化性階段）在足夠材料要求執(zhí)行分裂（還原性、建設(shè)性階段，然后是一個(gè)靜止的還原性準(zhǔn)備階段）之前。重要的是，乙酰輔酶A的水平變化很大，在氧化性階段和還原性階段之間大約是10倍，而乙酰輔酶A的濃度變化在一定程度上似乎影響了幾種KATs的酶促活性。與酵母代謝性循環(huán)周期擺動(dòng)相同步，基因簇階段依賴性的表達(dá)開始啟動(dòng)，這類表達(dá)要么促進(jìn)生長（氧化性生長），要么抑制生長（還原性生長）。令人驚訝的是，在氧化性期間末期生長階段基因的表達(dá)依賴于乙酰輔酶A的水平。如果給酵母提供各種碳源，包括葡萄糖、乳糖、乙醇或醋酸則會(huì)縮短酵母代謝的周期。為了在沒有乙酰輔酶A直接性來源葡萄糖或乳糖的條件下產(chǎn)生乙酰輔酶A，乙醇會(huì)被轉(zhuǎn)化成乙酸，然后乙酸可以通過乙酰輔酶A合成酶最終形成乙酰輔酶A。來自這些前體的乙酰輔酶A水平的增加與組蛋白過度的甲基化以及與生長相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)表達(dá)的增加具有相關(guān)性，這些與生長相關(guān)的基因包括那些編碼核糖體RNA和蛋白質(zhì)翻譯機(jī)制的基因以及那些與氨基酸合成相關(guān)的基因。KAT復(fù)合物SAGA（亦稱Gcn5）的缺失會(huì)破壞H3和H4組蛋白上的大量過度乙酰化作用，也會(huì)破壞與生長相關(guān)的基因的表達(dá)。結(jié)論是在酵母中的這項(xiàng)精細(xì)的研究說明乙酰輔酶A是組蛋白乙?；娃D(zhuǎn)錄控制的驅(qū)動(dòng)性因素。
Figure 2: Metabolicpathways of intermediary metabolism signal to chromatin.
Metabolitesthat regulate chromatin participate in major biochemical pathways involved inintracellular energy balance. The tricarboxylic acid (TCA) cycle is the centralhub that links catabolic and anabolic pathways. Glycolysis and β-oxidation arecatabolic reactions that generate acetyl-CoA, whereas removal of acetyl-CoAduring glucose excess from the mitochondria by the citrate shuttle fuelslipogenesis and biosynthesis of various other macromolecules and together withKAT leads to histone acetylation (shown in yellow). The hexosamine biosyntheticpathway is an alternative route of glucose utilization that generates theco-enzyme UDP–GlcNAc, which together with OGT leads to histone O-GlcNAcylation(shown in green). Folate (vitamin B9) is a micronutrient that enters one-carbonmetabolism, a cyclic reaction generating SAM, as a methyl donor for DNA andhistone methylation (shown in orange). Mitochondrial NAD+:NADHratios are connected with the nuclear cytosolic compartment by themalate–aspartate shuttle. Metabolic regulators of chromatin-modifying enzymesare shown in red. ACL, ATP-citrate lyase; FAD, flavin adenine dinucleotide;GlcNAc, N-acetylglucosamine; HDAC, histone deacetylase; HMT, histonemethyltransferase; IDH, isocitrate dehydrogenase; KAT, lysineacetyltransferase; KDM, lysine demethylase; MDH, malate dehydrogenase; OAADR,O-acetyl ADP-ribose; OGT, O-linked N-acetylglucosamine transferase; SAH,S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine; UDP, uridinediphosphate.
圖2 中間代謝向染色質(zhì)傳遞信號(hào)的代謝性途徑
對染色質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用的代謝物參與那些涉及到細(xì)胞內(nèi)能量平衡的主要生化途徑。三羧酸循環(huán)是聯(lián)系分解代謝和合成代謝的一個(gè)中心性結(jié)點(diǎn)。糖酵解和β-氧化反應(yīng)是能夠產(chǎn)生乙酰輔酶A的分解性代謝反應(yīng)，而當(dāng)葡萄糖過量時(shí)通過檸檬酸的運(yùn)輸將乙酰輔酶A從線粒體中移出并對脂類生成和其他各種大分子的生物合成補(bǔ)充能量，并與KAT一起使組蛋白發(fā)生乙?；▓D中以黃色標(biāo)注）。己糖胺生物合成途徑是另一條葡萄糖利用途徑，它可以產(chǎn)生輔酶UDP-GlcNac，這一產(chǎn)物與OGT一起使組蛋白發(fā)生O-(連接)-N-乙酰葡萄糖胺糖基化作用（圖中以綠色標(biāo)注）。葉酸是一種進(jìn)入一碳代謝的微量營養(yǎng)物質(zhì)，通過一碳循環(huán)反應(yīng)它可以產(chǎn)生SAM，而SAM可以作為甲基的供體為DNA和組蛋白的甲基化作用提供甲基（圖中以桔黃色標(biāo)注）。線粒體中NAD+：NADH的比例通過蘋果酸-天冬氨酸的運(yùn)輸與細(xì)胞核質(zhì)中的組分相連。染色質(zhì)修飾性酶的代謝性調(diào)節(jié)物在圖中以紅色標(biāo)注。ACL，ATP-檸檬酸裂解酶；FAD，黃素腺嘌呤二核苷酸；GlcNAc，N-乙?；咸烟前?；HDAC，組蛋白去乙?；福籋MT，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶；IDH，異檸檬酸脫氫酶；KAT，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶；KDM，賴氨酸去甲基化酶；MDH，蘋果酸脫氫酶；OAADR，O-乙酰化-ADP-核糖；OGT，O-連接-N-乙?；咸烟前忿D(zhuǎn)移酶；SAH，S-腺苷高半胱氨酸；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；UDP，尿苷二磷酸。
與此相似的是，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果說明組蛋白乙酰化作用還依賴于細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的多少。用高濃度葡萄糖來喂養(yǎng)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致糖酵解的增加、丙酮酸的產(chǎn)生以及線粒體中乙酰輔酶A的增加。刪除ATP-檸檬酸裂解酶會(huì)抑制檸檬酸向細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化從而減少組蛋白的乙?；ｋm然刪除AceCS1，Acs2p的哺乳動(dòng)物同源物，并沒有影響組蛋白的乙?；?，在培養(yǎng)基中的高濃度乙酸（5mM）可以取代ATP-檸檬酸裂解酶的缺失。這些結(jié)果說明組蛋白乙酰化主要依賴于由葡萄糖衍生的細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶A的多少。在高能量條件下組蛋白的乙酰化作用會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一種可以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)構(gòu)型，這樣促進(jìn)前饋控制機(jī)制（feedforward control），使調(diào)節(jié)細(xì)胞性增殖、脂類合成以及脂肪細(xì)胞分化的基因進(jìn)行選擇性表達(dá)（圖3a）。與原核生物不同，多細(xì)胞真核生物已經(jīng)進(jìn)化出許多額外的調(diào)節(jié)性步驟來用于細(xì)胞的生長，如生長因子信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)，它們可能會(huì)不理會(huì)由于乙酰輔酶A濃度變化誘導(dǎo)產(chǎn)生的變動(dòng)。然而這些在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中重要的發(fā)現(xiàn)說明乙酰輔酶A、KATs以及HDACs可能以一個(gè)整合性的網(wǎng)絡(luò)來實(shí)施作用，將乙酰輔酶A的增加與能量儲(chǔ)存和增殖的下游途徑聯(lián)系起來。
Figure 3: Distinctmodes of chromatin-mediated transcriptional control by intermediary metabolismproducts.
a, Fasting leads to highacetyl-CoA levels in mitochondria and low levels in the nucleus. By contrast,during feeding or under high glucose conditions, acetyl-CoA from glycolysis isexported to the nuclear–cytosolic compartment. In the nucleus, increasedacetyl-CoA activates KATs, which acetylate histones, thereby creating apermissive state for transcription of genes involved in glucose uptake (Glut4)and glycolysis (HkII, Ldha and PfkI). In this feed-forwardloop acetyl-CoA transmits the signal of increased nutrient supply to atranscriptional program that accelerates the uptake and catabolism of glucoseto acetyl-CoA as a building block for macromolecule synthesis.
b, When cells transition from ahigh-energy environment to glucose depletion, NAD+:NADH ratio rises.Activated SIRT1 deacetylates H3K9. In addition, the histone methyltransferaseSUV39H1 transfers a methyl group to the liberated lysine residue, therebylocking chromatin in a silent state. This epigenetic switch preserves energy bysuppressing the transcription of ribosomal RNA, a highly energy consumingprocess.
c,A model for how two molecular sensors of intracellular energy levels mightcompete for unique histone marks of histone H2B. AMPK, which senses low energylevels, phosphorylates serine 36 (Ser36) of H2B, whereas OGT O-GlcNAcylatesSer36 of H2B when high glucose levels generate UDP–GlcNAc in the hexosaminebiosynthetic pathway. Ac, acetylation; Me, methylation; P, phosphorylation;O-GlcNAc, O-linked N-acetylglucosamine; OGT, O-GlcNAc transferase; UDP,uridine diphosphate.
圖3 由中間代謝產(chǎn)物控制的染色質(zhì)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄作用的不同模式
a，節(jié)食導(dǎo)致線粒體中乙酰輔酶A水平升高，細(xì)胞核中乙酰輔酶A減少。相反，進(jìn)食階段或在高葡萄糖條件下，由糖酵解產(chǎn)生的乙酰輔酶A會(huì)外運(yùn)到細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞核里，增加的乙酰輔酶A會(huì)激活KATs，KATs使組蛋白乙?；@樣產(chǎn)生一種對于涉及葡萄糖攝?。℅lut4）和糖酵解（Hkll，Ldha和Pfkl）基因的一種轉(zhuǎn)錄許可狀態(tài)。在這個(gè)前饋循環(huán)中，乙酰輔酶A將營養(yǎng)物質(zhì)增加的信號(hào)傳遞到轉(zhuǎn)錄程序上，而這些轉(zhuǎn)錄程序可以加速葡萄糖攝取和分解代謝來產(chǎn)生乙酰輔酶A并將其作為大分子合成的基礎(chǔ)性材料。
b，當(dāng)細(xì)胞從高能環(huán)境轉(zhuǎn)換到葡萄糖缺失的狀態(tài)時(shí)，NAD+：NADH的比例上升。被激活的SIRT1會(huì)使H3K9發(fā)生去乙酰化。此外，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1會(huì)將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到游離的賴氨酸殘基上，這樣將染色質(zhì)閉鎖在一種沉默的狀態(tài)。這種表觀遺傳性轉(zhuǎn)變通過抑制核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄來保存能量，核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄是一種能量高度消耗的過程。
c，兩種對細(xì)胞內(nèi)能量水平的分子感受器如何對組蛋白H2B唯一的組蛋白標(biāo)記進(jìn)行競爭的模型。AMPK可以感受低能量水平，對H2B的Ser36進(jìn)行磷酸化；而當(dāng)高葡萄糖水平在己糖胺生物合成途徑中產(chǎn)生UDP-GlcNAc后，OGT會(huì)對H2B的Ser36進(jìn)行O-連接-N-乙酰葡萄糖胺糖基化作用。Ac，乙?；饔茫籑e，甲基化作用；P，磷酸化作用；O-GlcNAc，O-連接-N-乙酰葡萄糖胺；OGT，O- O-連接-N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶；UDP，尿苷二磷酸。
Sirtuins作為能感知NAD+的HDACs
由于乙酰輔酶A的水平在進(jìn)食期間調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化作用，因此并不驚訝去乙?；磻?yīng)，這一逆反應(yīng)也會(huì)與細(xì)胞內(nèi)能量水平相關(guān)。在所有的HDACs中sirtuins最有可能是代謝的感受器。熱量的限制在代謝、運(yùn)動(dòng)以及認(rèn)知等各方面所帶來的益處被認(rèn)為取決于SIRT1對于能量攜帶者NAD+的感知。然而存在的問題是NAD+的水平是否在如節(jié)食以及重新進(jìn)食或熱量限制的代謝條件范圍內(nèi)會(huì)發(fā)生變動(dòng)。各種不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)證實(shí)NAD+水平的變化如何影響sirtuins的酶促水平，包括染色質(zhì)水平微小區(qū)域上的變動(dòng)。NAD+的水平大體上以一種晝夜節(jié)律的方式變動(dòng)，通過涉及到SIRT1的表觀遺傳性機(jī)制將外周時(shí)鐘與代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制聯(lián)系起來。晝夜節(jié)律時(shí)鐘機(jī)制的核心基因BMAL1和CLOCK直接調(diào)節(jié)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的表達(dá)，這個(gè)酶在小鼠體內(nèi)是NAD+補(bǔ)救途徑中的限速酶。SIRT1蛋白的豐度相對穩(wěn)定，但其去乙酰化酶的活性取決于能產(chǎn)生NAD+的NAMPT的存在，而SIRT1的酶促活性的變動(dòng)與NAD+的晝夜節(jié)律性產(chǎn)生具有相關(guān)性。值得注意的是，在Clock基因敲除小鼠中NAMPT的晝夜節(jié)律性被破壞。當(dāng)使用特異性抑制劑FK866來阻斷NAMPT的活性時(shí)，NAD+水平的節(jié)律性變動(dòng)變得遲緩，而且Sirt1的周期性活性失去。SIRT1的目標(biāo)包括在晝夜節(jié)律控制下變動(dòng)的多個(gè)基因位點(diǎn)上H3的K9和K14。因此，NAD+的水平似乎通過以節(jié)律性方式實(shí)施HDAC功能的SIRT1直接調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；饔?，說明NAD+確實(shí)是組蛋白去乙?；饔玫闹匾獩Q定因素。
SIRT1還對感知低能量水平的另一個(gè)體內(nèi)平衡回路具有調(diào)節(jié)作用。在真核生物中核糖體的生物合成是一個(gè)能量高度消耗的進(jìn)程，特別是在增殖性的組織中，而其生產(chǎn)的速率為在底物可用性受到限制的條件下保持細(xì)胞性功能而與細(xì)胞的能量水平緊密相連。一種含有核甲木質(zhì)（nucleomethylin）、異源染色質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1和SIRT1的蛋白復(fù)合物是這一進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。葡萄糖饑餓導(dǎo)致NAD+：NADH的比例增加、SIRT1的激活以及rDNA位點(diǎn)組蛋白H3K9的去二甲基化作用。伴隨發(fā)生的結(jié)構(gòu)性染色質(zhì)轉(zhuǎn)變從松散的常染色質(zhì)到濃縮的異源染色質(zhì)的轉(zhuǎn)變抑制了核糖體的生物合成從而保護(hù)細(xì)胞不至于能量耗盡（圖3b）。
SIRT6也存在于細(xì)胞核中，使用NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)途徑通過調(diào)節(jié)端粒的穩(wěn)定性以及炎癥反應(yīng)與老齡化過程有關(guān)。組蛋白H3K9的去乙?；饔盟坪跏菍IRT6的活性與這些老齡化途徑聯(lián)系起來的染色質(zhì)修飾作用。缺失SIRT6會(huì)導(dǎo)致早衰，而獲得性功能會(huì)將雄性小鼠的壽命增加15%。
NAD+水平的變動(dòng)是否對sirtuins活性改變起作用還在爭論之中，特別是經(jīng)典研究結(jié)果顯示細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平即使在包括饑餓這樣改變性代謝的條件下仍然會(huì)保持不變。然而后面要討論到，對于整個(gè)細(xì)胞或整個(gè)組織的濃度測定可能會(huì)掩蓋局部特異性的NAD+的不同，比如，線粒體與細(xì)胞核相比較。重要的是，最近的實(shí)驗(yàn)表明通過腎上腺受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑（通過cAMP-PKA激活作用）被磷酸化的SIRT1與沒有被磷酸化的SIRT1相比，可以被更低濃度的NAD+激活。此外，煙酰胺核糖（nicotinamideriboside）是NAD+的前體，營養(yǎng)物質(zhì)中補(bǔ)充有煙酰胺核糖會(huì)導(dǎo)致小鼠細(xì)胞內(nèi)NAD+濃度的升高、Sirt1的激活以及氧化性代謝活動(dòng)的提高。最近一項(xiàng)研究確認(rèn)出與SIRT1酶催化區(qū)域相鄰的一個(gè)陽性別構(gòu)位點(diǎn)是酶被紅葡萄酒組分白藜蘆醇（resveratrol）激活所必需的。一個(gè)非常有趣的可能是白藜蘆醇模擬SIRT1內(nèi)源性別構(gòu)代謝物。非常清楚的是，需要更多的工作才能獲得對sirtuin調(diào)節(jié)作用以及NAD+變動(dòng)的相對作用還有其他調(diào)節(jié)性機(jī)制的全面理解。
其他聯(lián)系
腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是能夠感知AMP：ATP比例變化的非典型性激酶，它們可以將這些變化傳遞給一些關(guān)鍵調(diào)節(jié)物的翻譯后磷酸化反應(yīng)，這些關(guān)鍵調(diào)節(jié)物調(diào)節(jié)著整個(gè)身體和細(xì)胞的能量水平、細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)以及細(xì)胞周期的控制。令人驚訝的是，AMPK對組蛋白H2B上的Ser36進(jìn)行磷酸化，這樣對涉及到遺傳毒性以及細(xì)胞代謝性應(yīng)激反應(yīng)途徑基因的轉(zhuǎn)錄作用進(jìn)行調(diào)節(jié)（圖3c）。很顯然，組蛋白H2B同一個(gè)殘基也可以被OGT進(jìn)行O-連接-N-乙酰葡萄糖糖基化作用來修飾，說明對于H2B的Ser36可能存在兩種修飾作用之間的競爭，雖然這種競爭的生物學(xué)相關(guān)意義還有待于通過實(shí)驗(yàn)來顯示。然而這可以是一個(gè)由兩種細(xì)胞能量感受器分別感受低（AMPK）和高（OGT）能量水平來對染色質(zhì)標(biāo)記物進(jìn)行互補(bǔ)性調(diào)節(jié)作用的一個(gè)鮮活的例子。
生物系統(tǒng)中的代謝性影響
獨(dú)特的代謝產(chǎn)物也可以影響轉(zhuǎn)錄程序，控制干細(xì)胞生物學(xué)、癌癥以及老齡化過程。
萬能性（pluripotency）對甲基供體的需求
山中伸彌（Yamanaka）及同事發(fā)現(xiàn)分化后的細(xì)胞可以通過重新程序化作用形成誘導(dǎo)的萬能干細(xì)胞（iPSCs），這一發(fā)現(xiàn)對于退行性疾病的組織取代治療方法開辟了一個(gè)令人激動(dòng)的方面。重新程序化作用包括對發(fā)育階段獲得的表觀遺傳性全貌進(jìn)行反轉(zhuǎn)（具體請參見本期由Apostolou 和Hochedlinger所撰寫的綜述）。體外水平下小鼠胚胎干細(xì)胞（ES）形成胚胎性個(gè)體的分化作用與它們代謝組中標(biāo)記性組成的改變相關(guān)，這些改變包括與一碳代謝、蘇氨酸代謝以及乙酰輔酶A產(chǎn)生相關(guān)的代謝物的積累。在培養(yǎng)中撤出蘇氨酸或遺傳性刪除蘇氨酸脫氫酶（Tdh）會(huì)完全抑制小鼠ES細(xì)胞的增殖使它們發(fā)生分化，蘇氨酸脫氫酶可以將蘇氨酸轉(zhuǎn)化為2-氨基-3-酮基丁酸來作為一碳代謝的營養(yǎng)供給分支。這一效應(yīng)是單獨(dú)針對蘇氨酸，實(shí)驗(yàn)中任何其它氨基酸被撤出都不會(huì)發(fā)生這種效應(yīng)。萬能性細(xì)胞特殊的代謝性組成是通過在小鼠ES細(xì)胞中標(biāo)志性的Tdh上調(diào)作用下完成的（與小鼠胚胎性成纖維細(xì)胞MEF相比上調(diào)了200倍以上）。最近有研究將這些結(jié)果與H3K4me3的水平聯(lián)系在一起（圖4a）。當(dāng)MEFs被重新程序化作用形成iPSCs時(shí)，它們獲得了與小鼠ES細(xì)胞相似的代謝物模式，包括為一碳代謝提供大量酶促反應(yīng)的一條途徑。這條途徑以蘇氨酸開始，通過兩步反應(yīng)形成干氨酸和乙酰輔酶A。甘氨酸為四氫葉酸提供甲基衍生形成5-甲基四氫葉酸，導(dǎo)致SAM水平的增加。一種尚未確認(rèn)的甲基轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致蘇氨酸-SAM途徑中通量的增加并特異性地對H3K4實(shí)施三甲基化。值得注意的是，甲基化反應(yīng)產(chǎn)物SAH作為甲基轉(zhuǎn)移酶負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子起作用，進(jìn)一步支持SAM：SAH比例對組蛋白甲基化起調(diào)節(jié)作用的模型。類似于蘇氨酸撤出的效應(yīng)，在小鼠ES細(xì)胞中對Tdh的抑制會(huì)導(dǎo)致SAM：SAH比例的下降以及H3K4me2和H3K4me3的減少。生物學(xué)作用結(jié)果是ES細(xì)胞生長受到影響并失去萬能性，說明維持與萬能性相關(guān)的染色質(zhì)特征需要從蘇氨酸到SAM的快速代謝性通量。目前這一調(diào)節(jié)性系統(tǒng)在人的干細(xì)胞中的相關(guān)性作用還不清楚。
Figure 4: Metaboliteinfluencers of complex biological systems.
a, Epigenetic control ofpluripotency by threonine to S-adenosylmethionine (SAM) flux. Threoninedehydrogenase (Tdh) is about 200-fold enriched in embryonic stem cells comparedwith differentiated cells. Flux through this enzyme routes the amino acidthreonine toward SAM production. After methyl transfer from SAM to amacromolecule, methionine is recovered in the one-carbon metabolism from S-adenosylhomocysteine(SAH) utilizing homocysteine and 5-methyl-tetrahydrofolate (THF). Deficiency ofTdh or depletion of threonine from the culture medium reduces the supply forSAM generation and leads to cellular differentiation as well as loss of stemcell markers. When the SAM:SAH ratio drops, SAH inhibits methyltransferases,leading to a reduction in methylation marks at lysine 4 of histone 3.
b,Suppression of oxidative stress by the ketone body β-hydroxybutyrate (β-OHB).Fasting, calorie restriction or exercise elevate production of the ketone bodyβ-OHB in the liver. In peripheral cells, β-OHB can either directly inhibithistone deacetylases (HDACs) or increase nuclear acetyl-CoA levels. HDACinhibition and stimulation of lysine acetyltransferases (KATs) by acetyl-CoA increaseshistone acetylation resulting in a permissive state for transcription ofseveral genes (for example, Foxo3a and Mt2) of the oxidativedamage response. Ahcy, S-adenosylhomocysteine hydrolase; BDH,β-hydroxybutyrate dehydrogenase; Gcat, glycine C-acetyltransferase; Gldc,glycine dehydrogenase (decarboxylating); HMT, histone methytransferase; Mthfr,methylenetetrahydrofolate reductase; Mtr, methyltetrahydrofolate-homocysteinemethyltransferase; Mat2a/b, methionine adenosyltransferase 2a/b; Me3, trimethylatedlysine residue; Sdhl, serine dehydratase.
圖4 復(fù)雜生物系統(tǒng)中的代謝物影響
a，通過蘇氨酸到S-腺苷甲硫氨酸（SAM）通量變化對萬能性的表觀遺傳性控制。與分化后的細(xì)胞相比在胚胎干細(xì)胞中蘇氨酸脫氫酶（Tdh）的含量要高200倍以上。通過這種酶使蘇氨酸向SAM的產(chǎn)生變動(dòng)。SAM的甲基轉(zhuǎn)移到大分子上之后，利用高半胱氨酸和5-甲基四氫葉酸（THF）從S-腺苷高半胱氨酸（SAH）在一碳代謝中使甲硫氨酸得到復(fù)原。缺失Tdh或在培養(yǎng)基中去除蘇氨酸會(huì)減少SAM生產(chǎn)的供應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞分化以及干細(xì)胞標(biāo)記物的丟失。當(dāng)SAM：SAH的比例下降時(shí)，SAH抑制甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致組蛋白3的4號(hào)賴氨酸甲基化標(biāo)記減少。
b，由酮體β-羥基丁酸（β-OHB）對氧化應(yīng)激產(chǎn)生的抑制作用。節(jié)食、熱量限制或鍛煉會(huì)增加肝臟中酮體β-羥基丁酸的產(chǎn)生。在外周細(xì)胞中，β-OHB可能會(huì)直接抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）或增加細(xì)胞核中乙酰輔酶A的含量。HDAC的抑制以及通過乙酰輔酶A對賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KATs）的刺激會(huì)增加組蛋白的乙酰化作用導(dǎo)致幾種氧化性損傷應(yīng)激類基因（如Foxo3a和Mt2）處于轉(zhuǎn)錄許可的狀態(tài)。Ahcy，S-腺苷高半胱氨酸水解酶；BDH，β-羥基丁酸脫氫酶；Gcat，甘氨酸C-乙酰轉(zhuǎn)移酶；Gldc，甘氨酸脫氫酶；HMT，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶；Mthfr，亞甲基四氫葉酸還原酶；Mtr，甲基四氫葉酸-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶；Mat2a/b，甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2a/b；Me3，三甲基化的賴氨酸殘基；Sdhl，絲氨酸脫氫酶。
致癌性代謝物和腫瘤抑制因子類代謝物
表觀遺傳性進(jìn)程參與許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展。過去的十年中對于“癌癥表觀遺傳組”的系統(tǒng)性性質(zhì)特征的研究已經(jīng)確定出在基因組中大量改變的染色質(zhì)標(biāo)記物的存在，這些染色質(zhì)標(biāo)記物的改變與可能對基因表達(dá)和基因組穩(wěn)定性具有調(diào)節(jié)作用的腫瘤相關(guān)。有越來越多的事實(shí)說明表觀遺傳學(xué)這一迅速發(fā)展的領(lǐng)域與癌癥的代謝作用密切相關(guān)。幾乎所有的增殖性癌細(xì)胞都處于一種為其快速繁殖和生長的特異性能量需要而改變的一種代謝狀態(tài)中，這種代謝狀態(tài)被稱之為瓦伯效應(yīng)（Warburgeffect）。簡單地說，癌細(xì)胞從一種線粒體氧化性代謝轉(zhuǎn)變到有氧的糖酵解代謝，后一種代謝狀態(tài)可以提供包括乙酰輔酶A在內(nèi)的小分子代謝物作為大分子合成的結(jié)構(gòu)材料，而這些大分子的合成則是快速分裂和生長所必需的。比如，致癌性丙酮酸激酶異構(gòu)體M2是一種糖酵解性酶，它促進(jìn)癌細(xì)胞中的有氧糖酵解作用。
最新的證據(jù)表明代謝物可以通過表觀遺傳性機(jī)制改變腫瘤的性質(zhì)。在大量的癌癥中，主要在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和急性骨髓性白血病中，異檸檬酸脫氫酶異構(gòu)體1和2（IDH1和IDH2）在酶促口袋中或附近含有多個(gè)體細(xì)胞性突變的熱點(diǎn)。有趣的是兩個(gè)等位基因中只有一個(gè)受到突變的影響，產(chǎn)生野生型和突變型蛋白的異源混合物。有意思的地方在于，突變的形式獲得了一種新生形酶促性質(zhì)并將正常IDH的產(chǎn)物α-酮戊二酸以一種有序的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸，導(dǎo)致組織中2-羥基戊二酸的濃度急劇增加。2-羥基戊二酸是幾種依賴于α-酮戊二酸的雙加氧酶的競爭性抑制劑，這幾種雙加氧酶包括組蛋白去甲基化酶KDM4C和TET羥化酶。因此，通過2-羥基戊二酸對這些羥化酶的抑制可能有助于維持細(xì)胞處于一種未分化的狀態(tài)，這可能會(huì)刺激這些細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
丁酸是幾種HDACs的可能性抑制劑（在HT29結(jié)腸癌衍生的細(xì)胞株中其最大抑制濃度半值(IC50)為90uM）。丁酸這種短鏈脂肪酸在結(jié)腸腔中從食用纖維中高濃度產(chǎn)出并為結(jié)腸細(xì)胞（colonocyte）提供主要的能量來源，在結(jié)腸細(xì)胞中丁酸被迅速氧化形成乙酰輔酶A。富含纖維的食品被認(rèn)為有助于防止人體中結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的形成。最近的發(fā)現(xiàn)支持這樣一個(gè)模型即丁酸對涉及到結(jié)腸細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄性程序具有調(diào)節(jié)作用。高水平丁酸（5mM）會(huì)存在于近側(cè)結(jié)腸壁的上皮細(xì)胞中，它可以抑制I類和II類HDACs的酶促活性。HDAC活性的缺失會(huì)增加H3的賴氨酸乙?；瘡亩鴮档驮鲋车霓D(zhuǎn)錄性程序具有調(diào)節(jié)作用。相反，由于擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的作用，在結(jié)腸隱窩（crypts）中的細(xì)胞暴露于比前面低10倍的丁酸環(huán)境中（0.5uM）。在這種低濃度下，體外水平對于HDAC的活性影響可以忽略不計(jì)。然而同位素示蹤通量研究的結(jié)果顯示由丁酸衍生的乙酰輔酶A被檸檬酸運(yùn)輸出線粒體并對依賴于ATP-檸檬酸解離酶的組蛋白乙?；磻?yīng)起作用。這種ATP-檸檬酸解離酶依賴性組蛋白乙酰化作用的目標(biāo)是另一組不同的基因而不是高丁酸依賴于HDAC的組蛋白乙?；饔茫ù龠M(jìn)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子。這種濃度依賴性轉(zhuǎn)錄控制的假設(shè)性目的是刺激結(jié)腸隱窩中前體細(xì)胞的生長，同時(shí)維持結(jié)腸壁細(xì)胞的沉寂。結(jié)腸癌細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒庖约跋拗菩驭?氧化作用，導(dǎo)致丁酸水平增加到與腸壁高濃度相當(dāng)?shù)某潭取＿@種直接抑制HDACs的結(jié)果激活抗增殖和調(diào)亡性基因，可以用來解釋曾在報(bào)道中所描述的丁酸抗癌癥的效應(yīng)。富含纖維的飲食是否足以將丁酸的水平增加到超出這些短鏈脂肪酸正常水平而可以通過對HDAC的抑制來解釋抗癌癥效應(yīng)的程度還有待于說明。
酮體、氧化應(yīng)激和老齡化
酮體是節(jié)食期間當(dāng)葡萄糖的供應(yīng)急劇下降時(shí)主要在肝臟中產(chǎn)生代替性能量底物。神經(jīng)元及其他外周組織都很喜歡吸收和消耗酮體作為生產(chǎn)ATP的碳源。長時(shí)間節(jié)食、熱量限制、劇烈運(yùn)動(dòng)以及食用可以產(chǎn)生酮體的食品都可以導(dǎo)致血液中酮體β-羥基丁酸（β-OHB）的濃度從微摩爾增加到毫摩爾（2-6mM）。10年前就有在阿茲海默癥和帕金森綜合癥模型中酮體性飲食對神經(jīng)元存活具有保護(hù)性作用的報(bào)道。此外，在熱量限制和使用酮體性食物過程中還能見到活性氧（ROS，reactiveoxygen species）的減少，活性氧是線粒體氧化性代謝的副產(chǎn)物。β-OHB在結(jié)構(gòu)上與丁酸相似。更有趣的是，β-OHB也可以作為HDACs的抑制劑（圖4b）。通過這種內(nèi)源性代謝物對HDAC1、HDAC3和HDAC4的抑制會(huì)增加組蛋白H3K9和K14的乙酰化，為腎臟中氧化損傷應(yīng)激的幾種關(guān)鍵性組分的表達(dá)建立許可性染色質(zhì)構(gòu)型。這些關(guān)鍵的組分包括與長壽相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Foxo3a以及金屬硫蛋白（metallothionein）Mt2。這個(gè)例子說明了β-OHB作為循環(huán)性葡萄糖缺乏時(shí)能量來源的一種代謝物是如何還作為一種信號(hào)傳導(dǎo)分子對特異性代謝條件（節(jié)食或鍛煉）相關(guān)的特殊轉(zhuǎn)錄性程序進(jìn)行調(diào)節(jié)的。
由于營養(yǎng)而導(dǎo)致的表觀遺傳性的永久性變化
DNA和染色質(zhì)修飾作用對于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的影響可能會(huì)有助于將瞬時(shí)的代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，這種轉(zhuǎn)錄狀態(tài)可以持久并在很長一段時(shí)間內(nèi)會(huì)對表型產(chǎn)生影響。這種假設(shè)的一個(gè)例子來自于對蜜蜂（Apismellifera）的研究。對于未來的蜂王喂食“蜂王漿”會(huì)對成熟形態(tài)、行為以及壽命產(chǎn)生基礎(chǔ)性影響，還會(huì)改變DNA甲基化作用以及基因表達(dá)的模式。遺傳性完全相同的幼蟲如果沒有喂食蜂王漿則會(huì)發(fā)育形成沒有生育能力的工蜂。蜂王漿的喂食如何使這些復(fù)雜的特征以及基因表達(dá)模式發(fā)生改變的還是個(gè)未知領(lǐng)域。
在脊椎動(dòng)物發(fā)育階段，DNA和組蛋白的甲基化作用模式變得穩(wěn)定并在一生中保持不變。在起始固定表觀遺傳狀態(tài)中那些要發(fā)生改變的基因被稱為亞穩(wěn)態(tài)表觀性等位基因（metastableepialleles）。這種表觀遺傳性的改變發(fā)生在對于內(nèi)在性和環(huán)境因素的應(yīng)答中，已經(jīng)在同卵雙生（monozygotic）的雙胞胎的有關(guān)報(bào)道中描述過。雖然在早期階段的表觀遺傳組的不同無法區(qū)分，但對于DNA甲基化和組蛋白乙酰化的整體內(nèi)容和基因組的分布在同卵雙生的雙胞胎中存在大量的不同。在有絲分裂后的成熟組織中獲得的染色質(zhì)修飾作用是如何變得穩(wěn)定并在很長一段時(shí)間內(nèi)影響轉(zhuǎn)錄作用以及獲得疾病風(fēng)險(xiǎn)的，對這一點(diǎn)我們知之甚微。葡萄糖受到嚴(yán)格控制而且糖基化HbA1c的水平接近正常的糖尿病患者甚至在起初診斷多年以后還保持大血管并發(fā)癥以及糖尿病型器官損傷的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。這種“血糖過多性記憶”的機(jī)制還不清楚，但相信持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)起一定的作用。人的原代主動(dòng)脈細(xì)胞在對于增加葡萄糖暴露的應(yīng)答中顯示H3K9、H3K14和H3K4me2和H3K4me3發(fā)生了變化。有趣的是，從患糖尿病小鼠中分離出來的內(nèi)皮細(xì)胞，或者將普通內(nèi)皮細(xì)胞暴露于高葡萄糖環(huán)境中一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)變?yōu)榈推咸烟黔h(huán)境，都會(huì)對幾種關(guān)鍵炎癥反應(yīng)基因產(chǎn)生長期的激活效應(yīng)。比如慢性促炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)與H3K4甲基化的增加以及在NF-kB-p65的啟動(dòng)子上對H3K9me2和H3K9me3標(biāo)記物的抑制相關(guān)。由于在發(fā)達(dá)國家中心血管疾病仍舊是死亡的第一位原因而肥胖和糖尿病等流行性疾病的增加，多血糖性記憶的意義似乎相對被低估了?？捎糜诓东@表觀遺傳性改變的體內(nèi)模式研究亟待開發(fā)，這種表觀遺傳性改變是由于即時(shí)性暴露于“表觀遺傳性毒性”代謝物如葡萄糖等后機(jī)體做出應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的變化。
表觀遺傳性特征的遺傳
在發(fā)育和成熟階段所積累的染色質(zhì)全貌的變化在配子發(fā)育（gametogenesis）階段主動(dòng)地參與重新程序化作用。雖然這是明顯的“新生命的新開始”，對于環(huán)境因素應(yīng)答的某些表觀遺傳性信息會(huì)抗拒重新程序化作用從而傳遞到下一代。
最近在線蟲中報(bào)道了第一例長壽的隔代遺傳現(xiàn)象。這種多因素特征，壽命的增加，與特異性組蛋白甲基化作用標(biāo)記物的缺失相關(guān)，而這一表型持續(xù)了三代（專項(xiàng)說明1）。復(fù)雜特征如糖尿病、肥胖以及老齡化的表觀遺傳性在遺傳方面的研究正在迅速發(fā)展并成為令人激動(dòng)的前沿；然而，對于營養(yǎng)物質(zhì)回應(yīng)的表觀遺傳性基因調(diào)節(jié)作用中的遺傳性組分的證據(jù)具有相關(guān)性，而迄今為止還沒有任何機(jī)制性的認(rèn)識(shí)內(nèi)容存在。兩項(xiàng)經(jīng)典的流行病學(xué)研究分析了子宮內(nèi)發(fā)育過程當(dāng)中暴露于營養(yǎng)不足或營養(yǎng)過剩條件下如何與第一代和第二代后代的代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)形成相關(guān)性。第一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)母親遭受過1944年嚴(yán)重的荷蘭大饑荒，嬰兒出生時(shí)體重不足，但在成人期形成肥胖的風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加。第二項(xiàng)群體性研究是瑞典北方Overkalix偏遠(yuǎn)地區(qū)食物供給變動(dòng)后對這一現(xiàn)象出現(xiàn)后代謝性疾病形成風(fēng)險(xiǎn)的研究。值得注意的是，當(dāng)祖父在8-12歲期間食品供給正常與食品供給不足的不同人群相比，前者的孫兒一代形成心臟病和糖尿病的普遍性明顯增加同時(shí)壽命減少。在哺乳動(dòng)物中，幾種實(shí)驗(yàn)性研究已經(jīng)表明對于親本一代營養(yǎng)不足或過量的應(yīng)答是反向代謝性表型的代間傳遞。然而對這些結(jié)果需要小心對待，因?yàn)樵诓±硇越Y(jié)果與特異性基于染色質(zhì)的機(jī)制之間還沒有顯示出任何機(jī)制性的聯(lián)系。
在哺乳動(dòng)物中研究表觀遺傳性傳遞的一個(gè)復(fù)雜因素是將母本生殖譜系的直接效應(yīng)與后代在子宮內(nèi)暴露的效應(yīng)區(qū)分開。有幾個(gè)研究已經(jīng)檢驗(yàn)了對于代謝性條件變化應(yīng)答的父本遺傳的分布情況。雄性小鼠在交配前進(jìn)行節(jié)食的條件處理會(huì)影響兩種性別的后代的血液中葡萄糖的含量。后代中雄性和雌性小鼠都在肝臟中顯示出對父本低蛋白飲食條件應(yīng)答性地在涉及到脂類和膽固醇生物合成方面基因的上調(diào)。還有報(bào)道指出在小鼠中對于適應(yīng)性節(jié)食的應(yīng)答中Pparα的增強(qiáng)子區(qū)域中DNA甲基化作用呈溫和的但可重復(fù)性的變化，Pparα基因編碼一種核受體，這種核受體是適應(yīng)性節(jié)食應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。在大鼠的一項(xiàng)標(biāo)志性研究中將父本的飲食條件與雌性后代中生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞功能失調(diào)現(xiàn)象聯(lián)系在一起。使用高脂肪飼料的長期喂食會(huì)改變下一代個(gè)體體內(nèi)與葡萄糖代謝作用相關(guān)的胰島基因的表達(dá)，對葡萄糖的耐受以及胰島素的敏感性造成損傷。再一次在這些結(jié)果中呈現(xiàn)出的相關(guān)性需要機(jī)制方面的認(rèn)識(shí)在營養(yǎng)條件與基因調(diào)節(jié)作用中可遺傳的染色質(zhì)介導(dǎo)的變化之間建立明確的聯(lián)系。
專項(xiàng)說明1
長壽的隔代表觀遺傳性遺傳作用
機(jī)體的老化是受到遺傳性控制的，最近的實(shí)驗(yàn)說明老化還受到表觀遺傳水平的調(diào)節(jié)。在果蠅和人體的老化過程中組蛋白H3的甲基化作用標(biāo)記物會(huì)發(fā)生變化。此外，在果蠅和線蟲中去甲基化酶或甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白復(fù)合物組分的遺傳性變化會(huì)對壽命產(chǎn)生影響。一個(gè)引人注目的實(shí)驗(yàn)是在線蟲中將三種COMPASS成員的表達(dá)降低—包括ASH-2、WDR-5以及組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SET-2—不僅會(huì)增加降低目標(biāo)基因表達(dá)的機(jī)體自身的壽命，而且出乎意料地將這種作用持續(xù)了三代。與H3K4me3復(fù)合物缺失相關(guān)的基因表達(dá)的改變在缺乏整體性H3K4me3標(biāo)記物減少的條件下在特異性位點(diǎn)上具有遺傳性。到底是特異性目標(biāo)基因的不完整染色質(zhì)重新程序化作用還是一個(gè)更大的轉(zhuǎn)錄性集合造成了壽命的增加還有待于驗(yàn)證。在許多生物種屬中，胰島素/IGF1的信號(hào)傳導(dǎo)、TOR的信號(hào)傳導(dǎo)以及通過sirtuins的熱量限制是調(diào)節(jié)壽命的機(jī)制。環(huán)境信號(hào)包括熱量限制能誘導(dǎo)產(chǎn)生穩(wěn)定的表觀遺傳性標(biāo)記物從而影響下一代復(fù)雜的特征包括我們孩子的健康和壽命么？在這種隔代效應(yīng)背后的機(jī)制才剛剛開始被發(fā)掘和探索。
前景和問題
內(nèi)源性代謝物像可變電阻輸入或前饋信號(hào)那樣可以協(xié)助驅(qū)動(dòng)決定細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄程序，這一發(fā)現(xiàn)是多種細(xì)胞性功能整合作用的一個(gè)非常好的例子。在代謝產(chǎn)物與轉(zhuǎn)錄因子之間存在的所有聯(lián)系可能還沒有完全被發(fā)現(xiàn)。能夠在DNA甲基化、組蛋白修飾作用以及核小體在基因組范圍的定位這些方面提供信息的大型數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，特別是ENCODE項(xiàng)目，在這方面的工作中將成為重要的工具。此外，代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)以及全基因組序列測定方法使區(qū)域特異性代謝狀態(tài)的測量成為可能，而區(qū)域特異性的代謝狀態(tài)將與染色質(zhì)的狀態(tài)以及基因的表達(dá)相關(guān)。
然而，由于復(fù)雜的特征往往由染色質(zhì)介導(dǎo)的機(jī)制所調(diào)節(jié)，因此很難從像酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)這樣的簡單實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型茖?dǎo)出對于整個(gè)有機(jī)體復(fù)雜性的發(fā)現(xiàn)。因此將來的工作需要在特異性的酶的調(diào)節(jié)作用中集中注意器官、年齡以及疾病特異性的代謝性變化。
Figure 5: Epigeneticdrift and transgenerational inheritance of disease risks.
DNAmethylation and histone marks are established during embryonic development tomaintain cell lineage commitment. After birth the chromatin landscape retains adynamic configuration throughout life. Changes of chromatin marks within a genelocus, termed epigenetic drift, occur in response to nutritional, metabolic,environmental or pathological signals and are part of homeostatic adaptations.When adverse epigenetic drift compromises a cell's capacity to adequatelyrespond to challenges, disease susceptibility increases stochastically. Undersome circumstances epigenetic marks may escape epigenetic reprogramming duringgametogenesis and be inherited by subsequent generations. Transgenerationalinheritance of epigenetic regulation would contribute to disease susceptibilityby transmitting an acquired epigenetic predisposition to the next generationindependently of genetically inherited risk factors.
圖5 疾病風(fēng)險(xiǎn)中表觀遺傳性漂變以及隔代遺傳性
為了維持細(xì)胞譜系的使命，在胚胎發(fā)育階段DNA甲基化作用和組蛋白的標(biāo)記物就已經(jīng)建立了。出生以后染色質(zhì)整體上在整個(gè)生命過程中維持一種動(dòng)態(tài)形式。在基因位點(diǎn)上染色質(zhì)標(biāo)記物的改變被稱之為表觀遺傳性漂變，它會(huì)在對營養(yǎng)、代謝、環(huán)境或病理性信號(hào)的回應(yīng)中發(fā)生并成為體內(nèi)平衡適應(yīng)作用的一部分。當(dāng)一個(gè)不利的遺傳性漂變破壞細(xì)胞對困難的適應(yīng)性應(yīng)答能力時(shí)，疾病的敏感性就會(huì)隨之而增加。在某些條件下表觀遺傳性標(biāo)記物可能會(huì)在配子形成時(shí)逃脫表觀遺傳性重新程序化作用并被下一代所繼承。表觀遺傳調(diào)節(jié)作用的隔代遺傳會(huì)通過將獲得的表觀遺傳性傾向傳遞給下一代對疾病的敏感性起作用而不依賴于遺傳性繼承的風(fēng)險(xiǎn)因素。
代謝性表觀遺傳性的重新程序化作用
這些發(fā)現(xiàn)還產(chǎn)生了大量的重要問題。比如，特異性的食譜干預(yù)方法，如熱量限制或產(chǎn)酮體性食品，是如何影響到染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄作用從而導(dǎo)致在代謝性健康方面得到益處的？另外，與肥胖相關(guān)的飲食上的變化或者是代謝上的變化能導(dǎo)致可能產(chǎn)生隔代遺傳的表觀遺傳性的改變么？在西方世界肥胖和代謝性疾病不斷增長的流行性備受關(guān)注。如果與肥胖相關(guān)的代謝性變化確實(shí)會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳性的改變，那么某些變化將會(huì)產(chǎn)生隔代遺傳病導(dǎo)致后代中對于代謝性疾病產(chǎn)生表觀遺傳性的傾向。如果情況真是這樣的話，就會(huì)產(chǎn)生一種可能的惡性循環(huán)（圖5）。在這個(gè)“繼承性遺傳變化”的模型中，在慢性老齡化過程中獲得的表觀遺傳性修飾作用將會(huì)減少體內(nèi)平衡應(yīng)答的能力。這些變化中的一部分將會(huì)通過生殖譜系不完全的重新程序化作用而傳遞到下一代（或下幾代）中。肥胖和心血管疾病的高度普遍性被認(rèn)為是最近發(fā)現(xiàn)的壽命縮短的原因。理解營養(yǎng)物質(zhì)、代謝物以及其他環(huán)境因素對于代謝性全貌的影響以及對于表觀基因組的影響可能會(huì)開辟新的治療方法。懷孕前或發(fā)育期間被重新程序化的DNA甲基化作用和組蛋白修飾作用的模式會(huì)清除已經(jīng)改變了的表觀基因組么？控制表觀遺傳性修飾作用的酶可能代表著發(fā)現(xiàn)新的藥物目標(biāo)的一片肥沃的土壤，而針對各種疾病的組蛋白修飾物藥物的臨床測試已經(jīng)在進(jìn)行之中了。
生物標(biāo)記物傳感器
就如已經(jīng)對NAD+和SIRT1所討論的那樣，對于中間代謝物和染色質(zhì)調(diào)節(jié)物之間紐帶的充分理解需要研制出高度敏感而且選擇性好的傳感器，用于對不同器官和細(xì)胞部位代謝物濃度的測量。用于測量NADPH、SAM、丙二酰輔酶A（malonyl-CoA）以及激活的AMPK的新的工具已經(jīng)研制出來。對這些基于熒光報(bào)道基因的使用將會(huì)使關(guān)鍵問題得到回答。對不同代謝物在核中、細(xì)胞質(zhì)中以及線粒體中濃度的比較，或是測量組織中代謝物的濃度梯度。一種過氧化物酶傳感器HyPer已經(jīng)顯示出在體內(nèi)水平通過局部過氧化氫的濃度梯度白細(xì)胞被征募到創(chuàng)傷區(qū)域。同樣代謝傳感器也可以用于透明的斑馬魚來測量不同疾病模型各個(gè)組織梯度或亞細(xì)胞水平的表觀遺傳性調(diào)節(jié)物的分布。
之前預(yù)測的由代謝物對表觀遺傳性程序的調(diào)節(jié)作用是對于不同細(xì)胞功能生物性整合的一個(gè)重要機(jī)制。還有許多等待發(fā)現(xiàn)，而對于代謝和表觀遺傳性調(diào)節(jié)物之間串?dāng)_的研究可能會(huì)帶來對細(xì)胞和機(jī)體功能的更完整整合的理解，并且可能會(huì)帶來新的治療機(jī)會(huì)。
（全文完）
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