上期回顧：
滅鼠劑中毒流行病學
抗凝血化合物在全球大部分地區(qū)中都是最常用的滅鼠劑。控制嚙齒類動物數(shù)量是人類健康事業(yè)中不可或缺的工作，但如果滅鼠化合物也可使人類和家畜中毒，這份工作就要面對種種困難。理想的滅鼠劑應在小劑量時即對嚙齒類動物產(chǎn)生劇烈毒性，但同時對非目標物種的毒性極低?？鼓獪缡髣┳罘线@一標準。
在20世紀40年代，抗凝血滅鼠劑隨著華法林的使用而投入應用。耐華法林鼠類的出現(xiàn)促使研究者們研發(fā)了長效抗凝劑，如大隆、溴敵隆及氯敵隆。由于不難獲取，抗凝血滅鼠劑在大量使用該藥的國家中也是每年最常引起滅鼠劑中毒的原因。
全世界絕大多數(shù)抗凝血滅鼠劑暴露都發(fā)生于年幼兒童，他們一般僅攝入少量滅鼠劑，并且不會發(fā)生嚴重的凝血病。但故意暴露或職業(yè)性暴露引起凝血病的概率要高得多。
分類
華法林和殺鼠醚等第一代抗凝劑自20世紀40年代以來就已用作滅鼠劑。然而，耐華法林鼠群的出現(xiàn)促使了人們研發(fā)出了第二代藥物并開始使用，這些藥物具有多環(huán)側(cè)鏈和更強的脂溶性，因此效果更強且作用時間更長。嚙齒類動物可能需要多日攝入華法林才會死亡，但第二代藥物通常僅需1日暴露即可致死。
第二代抗凝血滅鼠劑也稱為“超級華法林”或“長效”藥物，包括：
●4-羥基香豆素衍生物：大隆(D-Con)、溴敵隆、聯(lián)苯殺鼠萘和氟鼠靈
●茚二酮衍生物：氯敵鼠和敵鼠。
作用機制
第一代和第二代抗凝劑都通過抑制維生素K-1,25環(huán)氧化物還原酶來發(fā)揮作用，該酶在維生素K的重新生成以及后續(xù)的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、S、Z激活(γ-羧化作用)中必不可少。因此，這些藥物在大量暴露的情況下也不會立即生效，因為既存凝血因子需要一段時間才會出現(xiàn)水平下降且無法補充。在暴露于抗凝血滅鼠劑之后，凝血病的實驗室證據(jù)通常要延遲24-48h才能獲得。 (參見“維生素K與γ-羧基谷氨酸的合成及功能”和‘毒物代謝動力學’)
藥代動力學
●吸收：華法林和長效抗凝血劑口服后都吸收良好，且蛋白結(jié)合率高。其多由肝臟p450代謝。職業(yè)性暴露中也可發(fā)生吸入吸收。在長期皮膚暴露的成人以及一起華法林污染爽身粉引起的致命性新生兒流行疾病中都出現(xiàn)過經(jīng)皮膚吸收。然而，中毒伴凝血病最常在攝入后發(fā)生。
●起效：凝血病發(fā)作需要凝血因子活性降至正常值的30%以下。凝血因子Ⅶ是血漿半衰期最短的維生素K依賴因子(3-5h)，該因子大量減少會引起凝血病最初的征象。凝血病的實驗室證據(jù)常常在暴露后的48h內(nèi)變得明顯，包括PT、 INR升高以及凝血酶原水平下降；但長效滅鼠劑中毒可能有長達數(shù)日的顯著潛伏期。第二代藥物作用時間更長的原因很多，包括蓄積于肝臟、脂溶性強和清除延遲。
●作用持續(xù)時間和清除：作用持續(xù)時間取決于特定化合物的清除速率。雖然藥物動力學會在過量時發(fā)生不可預測的改變，但華法林的清除半衰期遠短于長效抗凝劑，而各種長效抗凝劑之間存在顯著差異。藥物過量時，華法林遵循一級動力學消除曲線，半衰期為21.7h。第二代抗凝血劑過量時表現(xiàn)為飽和度依賴的零級動力學消除。大隆過量時的半衰期呈雙相模式，初始值為0.75日，隨后的半衰期范圍是16-62日。
中毒劑量
抗凝血滅鼠劑攝入劑量和血清濃度之間的關(guān)系無法預測。預計成人中高達1mg/kg或兒童中高達0.7mg/kg的華法林單次過量幾乎不會造成影響；這相當于兒童中的常見攝入量，即不足1小包的低濃度抗凝血滅鼠劑。PT可能會在24h內(nèi)上升，并在5日內(nèi)恢復正常。長效抗凝血劑的劑量-反應關(guān)系更難預測。
臨床表現(xiàn)
在采集病史的過程中，臨床醫(yī)生應確定下列內(nèi)容：
●攝入的具體藥物
●攝入量
●攝入的時間
●是否同時攝入了其他物質(zhì)
在評估病因不明的自發(fā)性出血患者時，臨床醫(yī)生應當對故意攝入或給予抗凝血滅鼠劑保持高度警惕。在蓄意投毒、做作性障礙（Munchausen綜合征）或兒童醫(yī)學虐待（代理型Munchausen綜合征）病例中，這些藥物都是已得到充分描述的致出血手段。懷疑這些診斷時，可檢測抗凝血滅鼠劑的具體水平來確定是否存在暴露。
體格檢查
對于暴露于抗凝血滅鼠劑的患者，應評估其生命體征并進行全面的體格檢查。在暴露后24h內(nèi)接受檢查的患者尚未發(fā)生凝血病，故不應預期其會有瘀斑或出血的征象。
大量攝入抗凝血滅鼠劑的原因通常為自殺，一般是青少年或成人攝入誘餌藥丸。大量攝入可引起長時間嚴重抗凝，伴嚴重或危及生命的出血，包括開始于暴露后24-48h的胃腸道、泌尿生殖道和顱內(nèi)出血。暴露后最常發(fā)生嚴重出血的部位是肉眼血尿伴腹部或腰痛。在攝入第二代藥物后，凝血病可能會持續(xù)數(shù)月，患者或許會反復出血。
大量出血的患者可能會出現(xiàn)失血性休克的體征（如蒼白、心動過速、呼吸過速、脈壓變小和低血壓），顱內(nèi)出血患者則可能會出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的體征（如心動過緩、高血壓、不規(guī)則呼吸、昏迷和局灶性神經(jīng)功能障礙）。 長期反復攝入的患者可能還有瘀斑和輕微出血或大出血的征象。
輔助檢查
急性或慢性暴露：對于暴露于抗凝血滅鼠劑的患者，實驗室評估會根據(jù)估計攝入量和暴露的類型而異。我們提倡醫(yī)生請區(qū)域中毒控制中心協(xié)助確定攝入的劑量是否有毒。
建議的方法如下：
●無毒劑量暴露：若兒童或更大齡患者顯然是在無意中攝入無毒劑量的抗凝血滅鼠劑且未接受抗凝治療，則無需實驗室評估。過去有部分專家建議在48h時為所有此類患者檢測PT和INR，其依據(jù)是有小規(guī)模病例系列研究證明凝血病偶有發(fā)生。但區(qū)域性中毒控制中心在過去的40年間記錄了數(shù)千例不超過1小包的抗凝血滅鼠劑攝入事件，并無一例暴露引起過嚴重出血。若正在接受抗凝治療的患者無意間暴露于少量抗凝血滅鼠劑但并無癥狀，則應評估基線PT和INR，并在暴露48-72h后復查。
●無意間暴露于有毒的劑量：若患者無意間暴露于有毒劑量但并無其他問題且未接受抗凝治療，則需在暴露48-72h后評估PT和INR。若患者正在接受抗凝治療，或存在可能與凝血異常相關(guān)的基礎(chǔ)軀體疾病，則應在攝入后盡快實施PT和INR基線評估，并在暴露48-72h后重復檢測。
●故意或長期暴露–患者存在故意或長期攝入時，無論報告的攝入量是多少，推薦在急診科初診時檢測PT、INR和aPTT。雖然這些指標在攝入抗凝血滅鼠劑后的短時間內(nèi)正常，但檢測可提供基線結(jié)果。急性暴露后應在36-48h時重復檢測PT和INR。經(jīng)口攝入可能會引起抗凝和/或出血，PT和INR通常會在攝入12-24h時出現(xiàn)異常，并在36-72h時達到峰值。如果暴露36-48h后仍無凝血病或出血，則無需進一步檢測。對于自殺的患者，還應根據(jù)其臨床表現(xiàn)來實施針對同時攝入物質(zhì)的實驗室檢查，且即使沒有癥狀也應評估對乙酰氨基酚的水平。
●凝血病或出血患者：滅鼠劑所致凝血病的特征是PT和aPTT延長及INR增大。
體格檢查發(fā)現(xiàn)出血證據(jù)或?qū)嶒炇覚z測發(fā)現(xiàn)凝血病證據(jù)時，應進行額外的檢測，包括：
·全血細胞計數(shù)和分類計數(shù)
·為輸注血液制品行血型鑒定和血液篩查，存在明顯出血時進行血型鑒定和交叉配血
·以尿液試紙尿干化學檢測識別尿血
·血漿纖維蛋白原和血清纖維蛋白降解產(chǎn)物
·大便愈創(chuàng)木脂試驗
可能還需要根據(jù)具體的出血部位進行其他實驗室檢查或影像學檢查，例如針對泌尿生殖道大出血的電解質(zhì)、血尿素氮、血清肌酐檢測和腹部超聲或CT，針對顱內(nèi)出血的頭部CT。
需要注意的是，抗凝劑水平檢測很難及時得出結(jié)果來指導急性過量的臨床管理，其主要目的在于確定有無毒物暴露（如，做作性障礙患者，或在兒童醫(yī)學虐待或其他犯罪活動中故意給予滅鼠劑）。
標準凝血試驗之外的一些指標也可用于評估中毒，包括凝血因子活性、凝血酶原活性和維生素K 2,3環(huán)氧化物水平及環(huán)氧化物與維生素K1的比值。如果沒有明確的滅鼠劑暴露病史，這些試驗或許能明確診斷。維生素K 2,3環(huán)氧化物水平及環(huán)氧化物與維生素K1的比值基本上只在職業(yè)性暴露監(jiān)測中使用。
職業(yè)性暴露監(jiān)測：在工作涉及抗凝血滅鼠劑生產(chǎn)和使用的患者中可出現(xiàn)工作場所暴露，尤其是未適當實施工業(yè)衛(wèi)生措施的時候。工業(yè)暴露可導致維生素K代謝異常在暴露停止和凝血病消退之后仍然持續(xù)數(shù)月。在抗凝血滅鼠劑暴露中，維生素K 2,3-環(huán)氧化物水平作為長期標志物的效果可能優(yōu)于標準凝血指標。維生素K激發(fā)后，正常的環(huán)氧化物水平應低于30ng/mL。
診斷
抗凝血滅鼠劑暴露的診斷依據(jù)是病史。因瘀斑和出血等臨床表現(xiàn)和/或滅鼠劑攝入36-48h后的檢測發(fā)現(xiàn)PT和INR增加而確定有凝血病時，即可做出抗凝血滅鼠劑中毒的診斷。患者無暴露史但有病因不明的瘀斑或出血時，從血液中檢出滅鼠劑也可確診。
處理
進行醫(yī)學評估的指征：不是所有抗凝血滅鼠劑的攝入都需要醫(yī)學評估。是否需要醫(yī)學評估取決于具體的臨床情況和暴露的毒性。我們認為小于1mg為非中毒量。但大多數(shù)抗凝血滅鼠劑攝入病例的確切攝入量都難以確定，而判斷暴露有無可能導致中毒的依據(jù)是臨床情況和攝入劑型。我們提倡在有條件的時候都要請區(qū)域中毒控制中心協(xié)助確定毒性和是否需要評估。
對于暴露于長效或華法林抗凝血滅鼠劑的患者，以美國中毒控制中心學會發(fā)布的指南為依據(jù)，具體如下：
●急診科評估
不管估計的滅鼠劑攝入或暴露量如何，下列患者均應立即轉(zhuǎn)診至急診科：
·出血或瘀斑征象
·故意暴露
·大劑量暴露
若能在攝入后1小時內(nèi)給予活性炭，那么非故意攝入中毒劑量（估計劑量>1mg）或攝入未知劑量滅鼠劑的患者可轉(zhuǎn)診以接受該治療。
●門診評估：下列無癥狀患者需行門診評估和實驗室檢查，檢查應于能夠在暴露后24小時內(nèi)提供暴露后監(jiān)測結(jié)果的機構(gòu)中進行。
·進行抗凝治療的患者非故意攝入或暴露于長效滅鼠劑：在攝入后盡快檢查基線PT、INR和aPTT，并在暴露后48-72小時重復檢測。
·妊娠患者攝入滅鼠劑：在攝入當日由產(chǎn)科醫(yī)師或初級保健醫(yī)護人員進行評估，并在48-72小時檢測PT/INR
·患者非故意性攝入可能有毒的劑量，但無出血和瘀斑：在暴露后48-72小時進行評估并檢測PT/INR
●居家觀察：攝入了無毒劑量滅鼠劑的兒童和較年長患者不需要醫(yī)學評估和血液檢測，在家觀察即可。應告知患者或照料者觀察有無出血征象(如，瘀斑、鼻出血、口腔出血、血尿或便血)，并在發(fā)現(xiàn)這些征象時就醫(yī)。多項觀察性研究顯示，此類患者很少發(fā)生凝血障礙或出血。此外，尚無此類患者發(fā)生嚴重出血的報道。
管理
抗凝血滅鼠劑暴露的管理取決于臨床表現(xiàn)和估計的暴露劑量。并不是所有攝入了抗凝血滅鼠劑的患者都需要醫(yī)學評估。
無毒劑量暴露：攝入無毒劑量的健康患者不需要醫(yī)學評估和實驗室檢查。
中毒暴露：毒性劑量暴露者應及時評估有無必要行胃腸道去污染，隨后根據(jù)有無凝血障礙或出血來進行處理。
胃腸道去污染：只要滿足下列條件，就推薦攝入中毒劑量抗凝血滅鼠劑的患者口服活性炭：
●精神狀態(tài)正常且無誤吸風險
●估計攝入量大于1mg
●活性炭可在攝入滅鼠劑后1小時內(nèi)給予
對于攝入滅鼠劑1小時以上才就診的患者，應根據(jù)滅鼠劑的攝入量、活性炭不良反應的可能性，以及有無可能減緩胃排空的其他因素來個體化應用活性炭。攝入滅鼠劑超過2小時后，活性炭就不太可能有明顯的益處，但在大量攝入滅鼠劑時可能也需要在較晚的時候應用活性炭，因為此時減少一點點毒性都可能有益。這種有關(guān)活性炭的推薦是以間接證據(jù)為依據(jù)，即活性炭可在毒素攝入后減慢毒素吸收，且可結(jié)合華法林和超級華法林等化合物。
目前尚缺乏證據(jù)支持在抗凝血滅鼠劑中毒后使用聚乙二醇電解質(zhì)溶液（經(jīng)鼻胃管或口胃管，1-2升/小時）進行全腸道灌洗，并且此類滅鼠劑并不具有緩釋性毒物代謝動力學。但在患者攝入極大量滅鼠劑或有完整包裝的谷物誘餌型滅鼠劑時，此法或許有用。洗胃在抗凝血滅鼠劑中毒的處理中并無用武之地，在一般中毒后的作用也很有限。
無凝血障礙：中毒后48小時凝血檢測結(jié)果正常的患者沒有發(fā)生凝血障礙或出血的風險。進一步的治療應側(cè)重于預防非故意暴露患者中毒，以及故意自傷患者的精神障礙評估及治療。
有凝血障礙但無出血 ：有凝血障礙但無出血時的管理因滅鼠劑類型不同而異。
●超級華法林中毒：對于無出血的健康患者，應根據(jù)PT和INR檢測結(jié)果進行治療。INR小于4的無出血患者僅需觀察和連續(xù)監(jiān)測。根據(jù)這種抗凝水平在華法林抗凝治療使用者中的經(jīng)驗，患者發(fā)生自發(fā)性出血的風險較低。然而，應告知此類患者改變活動，以避免跌倒或頭部創(chuàng)傷的風險，直到凝血功能恢復正常。
對于INR大于4且無出血的健康患者，我們建議口服維生素K1，而非靜脈給予維生素K1，以避免靜脈給藥的全身性過敏反應風險。關(guān)于該治療的劑量和持續(xù)時間尚無一致意見?？刹捎靡蝗?0mg的初始口服劑量并持續(xù)監(jiān)測凝血狀態(tài)。兒童的初始劑量應為口服1-2.5mg，但也可能需要更大劑量，具體取決于抗凝藥的攝入量。病例報告表明，維生素K1的給藥劑量為15-600mg/d，持續(xù)30-200日，治療終點相差很大。建議請血液專科醫(yī)師會診并轉(zhuǎn)診至血液?？漆t(yī)師處進行長期治療。這些患者也需要改變活動，以避免創(chuàng)傷?；颊咭蜷L效抗凝藥中毒而接受治療時必須在攝入后持續(xù)測定凝血參數(shù)數(shù)周，以確保無凝血障礙或出血復發(fā)。該法是依據(jù)INR超過治療水平（>5）、在接受華法林治療、有更高出血風險的患者中得出的經(jīng)驗。
●華法林中毒：攝入華法林滅鼠劑后，未長期使用華法林且INR大于9的患者應口服2.5-5mg維生素K1，并于24小時重新評估INR，以確定是否需要額外劑量。INR小于等于9的患者出血風險較低，在大多數(shù)情況下，避免進一步的華法林暴露即可。然而，出血風險增加的患者可選擇1-2.5mg維生素K1。
對于攝入含華法林滅鼠劑且正在進行華法林治療的患者，應該根據(jù)其處方醫(yī)生的意見和INR的升高程度來調(diào)整其治療方案并口服維生素K1。
有凝血障礙和活動性出血：對于攝入抗凝血滅鼠劑后出血的患者，建議請血液?？漆t(yī)師和醫(yī)學毒理學家會診。這些患者需要改變活動，以避免跌倒或頭部創(chuàng)傷風險，直到凝血障礙得到控制。
●輕度出血：輕度出血（如少量鼻出血或瘀斑）患者應口服維生素K1。與逆轉(zhuǎn)過量華法林時相比，超級華法林攝入者所需的維生素K1劑量要大得多，持續(xù)時間也更長。
●大出血：患者若在抗凝血滅鼠劑中毒后發(fā)生危及生命的出血（如人凝血酶原復合物(prothrombin complex concentrate, PCC）或3-因子PCC，以及重組因子Ⅶa或新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma, FFP）。 如果3-因子和4-因子PCC都沒有，則應快速輸注FFP。還應靜脈給予維生素K1，但這不能立即使凝血功能恢復正常。這一推薦源于有限的觀察性證據(jù)，研究對象為抗凝血滅鼠劑中毒或華法林過量后大出血的患者。大出血患者應臥床休息。
兒科患者逆轉(zhuǎn)抗凝的藥物劑量如下：
·3-因子或4-因子PCC–25-50U/kg，最大劑量為2000U
·新鮮冰凍血漿–15-30mL/kg，單次最大劑量為2個單位（1個單位=200-250ml）
·因子Ⅶa–20μg/kg，無最大劑量（與先天性因子Ⅶ缺乏的用量相同）
·維生素K1–0.3mg/kg靜脈給藥，單次最大劑量為10mg
消除增強：抗凝血滅鼠劑被吸收后，有關(guān)強化清除的療效數(shù)據(jù)很少。因此，通常不使用諸如多劑量活性炭、血液透析或考來烯胺等方法。從針對健康成人的小型藥物代謝動力學研究和一項使用凝血障礙結(jié)束作為終點的病例報告來看，這些方法中只有考來烯胺可以增強胃腸道中華法林或超級華法林化合物的清除。
故意暴露：攝入抗凝血滅鼠劑自傷的患者應在病情穩(wěn)定并準備出院時進行精神科會診。被故意喂食抗凝血滅鼠劑的兒童遭受了軀體虐待。為裝病而攝入抗凝血滅鼠劑的成人需要轉(zhuǎn)診至精神科。
華法林抗凝治療成人急性出血的緊急逆轉(zhuǎn)
A 如果有4因子凝血酶原復合物濃縮物（4F PCC）可用（首選方法）：
在10min內(nèi)給予4F PCC 1500 2000U IV。輸畢15min檢查INR。如果INR＞1.5，則給予額外的4F PCC
維生素K 10mg IV（10-20min）
B.如果3因子凝血酶原復合物濃縮物（3F PCC）可用，但4F PCC不可用：
在10min內(nèi)給予3F PCC 1500至2000U IV。輸畢15min檢查INR。如果INR＞1.5，則給予額外的3F PCC
給因子VIIa 20 ug / kg IV或快速輸注FFP 2U IV。如果容量超負荷，則可首選因子VIIa。
C. 3F PCC和4F PCC都不可用：
快速輸注FFP 2U IV。輸畢15min檢查INR。如果INR≥1.5，則需要再增加FFP 2U IV快速輸注。重復過程直到INR≤1.5。如果容量超負荷，F(xiàn)FP輸注之間予利尿劑。
維生素K 10mg IV（10-20min）
注：該藥物和劑量僅用于威脅生命的出血。使用維生素K可能發(fā)生過敏反應和輸血反應。在等待PT / INR期間解凍4U FFP可能合理。PCC將在幾分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)抗凝；由于所需數(shù)量的限制，F(xiàn)FP可能需要數(shù)小時；維生素K作用需要12-24h，需要維生素K來抵消華法林的長半衰期。隨后需要監(jiān)測PT / INR以指導進一步的治療。使用前檢查產(chǎn)品標簽以確認因子類型和濃度?；罨膹秃衔锖蛦我蜃覫X產(chǎn)物（即FEIBA，AlphaNine，Mononine，Immunine，BeneFix）不用于華法林逆轉(zhuǎn)。PCC：未活化的凝血酶原復合物濃縮物；4F PCC：含有凝血因子II，VII，IX，X，S蛋白和C蛋白的PCC；3F PCC：包含因子II，IX和X且僅有因子VII的PCC；FFP：新鮮冷凍血漿；PT：凝血酶原時間；INR：國際標準化比率；FEIBA：八因子抑制劑旁路劑。
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