本文原載于《中華胃腸外科雜志》2015年第10期
結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官是肝臟。Foster[1]在結(jié)直腸癌患者尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移的比例超過(guò)一半，而且肝轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致死亡的主要原因。所以，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療一直是結(jié)直腸癌治療研究的重點(diǎn)。
雖然有2/3的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴有其他器官轉(zhuǎn)移，但對(duì)于僅局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，局部治療仍是一種有效的治療方法。常見(jiàn)的局部治療包括手術(shù)切除、消融（射頻、微波消融、冷凍治療、無(wú)水酒精或醋酸注入治療）、肝動(dòng)脈灌注化療或栓塞化療以及放射治療。目前已證明，肝轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除能獲得明顯效果。
在早期，肝切除術(shù)對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的適用范圍十分有限，僅適于轉(zhuǎn)移瘤位置局限于半肝并且數(shù)量不超過(guò)3個(gè)、手術(shù)切緣大于1cm和無(wú)肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。隨著肝臟外科技術(shù)的發(fā)展和化療方案的改進(jìn)，現(xiàn)在外科醫(yī)生選擇手術(shù)治療的態(tài)度也更為積極，肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的適應(yīng)證已較前有明顯改進(jìn)，見(jiàn)表1[2]。
有研究認(rèn)為，只有不足20%的肝轉(zhuǎn)移瘤患者能夠進(jìn)行根治性切除術(shù)[3,4]。影響患者接受根治性手術(shù)的主要因素包括腫瘤的大小、位置、數(shù)量和肝儲(chǔ)備功能。NCCN指南將肝轉(zhuǎn)移瘤分為可切除類(lèi)與不可切除類(lèi)，其中不可切除肝轉(zhuǎn)移可歸類(lèi)為潛在可轉(zhuǎn)化和不可轉(zhuǎn)化兩類(lèi)。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤絕對(duì)不可切除的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)成的共識(shí)包括：不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移瘤超過(guò)的肝臟總體積70%或累及6個(gè)及以上肝段的患者[5]。還包括無(wú)法耐受手術(shù)的身體狀態(tài)，例如嚴(yán)重的肝功能不全和伴發(fā)病。此外，有研究提出，利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行手術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)，但因無(wú)法取得滿意的術(shù)后生存預(yù)測(cè)效果，實(shí)際臨床應(yīng)用中效果有限[6,7]。
在診治初期被歸為不可切除的腫瘤，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)化療后，有可能轉(zhuǎn)為可切除病灶。對(duì)于這類(lèi)潛在可轉(zhuǎn)化患者，選擇誘導(dǎo)化療后應(yīng)該每2個(gè)月重新評(píng)價(jià)肝轉(zhuǎn)移瘤是否達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，并建議在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）會(huì)診的條件下，評(píng)估手術(shù)切除的可能，團(tuán)隊(duì)中應(yīng)該至少有1位肝膽外科醫(yī)生參與。能否成功轉(zhuǎn)化取決于許多因素，包括術(shù)后剩余肝臟體積能否保證正常的肝功能和能否獲得陰性的手術(shù)切緣，肝臟外科醫(yī)生對(duì)可切除性的主觀評(píng)價(jià)也尤為重要。對(duì)于不可轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)接受姑息性化療等替代治療方案。
1．新輔助化療：
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可由于肝腫瘤數(shù)目多和體積大而造成腫瘤負(fù)荷太大或殘肝太小，而不適合切除肝轉(zhuǎn)移瘤。目前認(rèn)為，即使腫瘤數(shù)量較多，在保證手術(shù)安全性的情況下，肝切除術(shù)配合適當(dāng)?shù)幕煼桨改茌^理想地延長(zhǎng)患者生存期[8,9]。通過(guò)化療可以減少肝腫瘤負(fù)荷（轉(zhuǎn)化治療），達(dá)到可手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)。Adam等[10]報(bào)道，初始不可切除的1104例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，經(jīng)過(guò)平均10個(gè)療程新輔助化療后，138例（12.5%）肝轉(zhuǎn)移瘤獲得切除，5年和10年生存率分別為33%和23%；而同期初始可切除的335例肝轉(zhuǎn)移瘤患者，5年和10年生存率分別為48%和30%。
2．門(mén)靜脈栓塞（percutaneous portal vein embolization，PVE）：
可通過(guò)PVE來(lái)增加殘肝容積，提高肝轉(zhuǎn)移瘤外科切除率。經(jīng)介入行PVE，阻斷荷瘤側(cè)的門(mén)靜脈導(dǎo)致肝葉萎縮，擬保留側(cè)肝臟在幾天后即可再生，并且在術(shù)后12~14d達(dá)到高峰，待肝代償性增大到足夠的體積后，再進(jìn)行肝切除術(shù)。對(duì)于腫瘤同時(shí)分布于左肝和右肝的患者，可先行一側(cè)肝葉轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，再行對(duì)側(cè)門(mén)靜脈栓塞，待肝剩余體積增大后，再行第2次肝切除術(shù)。選擇合適的患者行術(shù)前門(mén)靜脈栓塞可擴(kuò)大手術(shù)切除的指證，提高切除率，增加手術(shù)的安全性[11]。如果殘余肝的體積小于或等于20%正常肝臟總體積，或經(jīng)高強(qiáng)度化療患者的殘肝體積小于或等于30%，或合并肝纖維化、肝硬化的患者殘肝體積小于或等于40%時(shí)，為增加手術(shù)切除可能性和提高手術(shù)安全性，術(shù)前應(yīng)給予門(mén)靜脈栓塞治療；門(mén)靜脈栓塞治療3~4周后，應(yīng)再次用影像學(xué)檢查評(píng)估肝體積和增生程度[12]。需要注意的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，PVE后若保留側(cè)肝臟有腫瘤殘瘤，腫瘤生長(zhǎng)明顯加速[13,14]。
3．聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）[15]：
通過(guò)手術(shù)結(jié)扎門(mén)靜脈右支，在擬斷肝平面原位離斷肝實(shí)質(zhì)，如果擬保留的左肝有腫瘤，同時(shí)切除。擬保留側(cè)的肝體積在6~9d內(nèi)迅速增大，達(dá)到足夠的剩余肝臟體積后進(jìn)行第2次肝切除手術(shù)。ALPPS有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，90d內(nèi)的病死率為9%。因此，目前ALPPS應(yīng)該在大型醫(yī)療中心由具有豐富肝切除經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行。
NCCN指南專(zhuān)家組認(rèn)為，手術(shù)切除只適用于能夠完全切除轉(zhuǎn)移瘤的患者，如果無(wú)法達(dá)到根治，減瘤手術(shù)并不能為患者帶來(lái)生存獲益，所以應(yīng)保證達(dá)到陰性手術(shù)切緣。足夠的陰性切緣曾經(jīng)被認(rèn)為是肝切除術(shù)的必要保證。但是，在臨床實(shí)踐中，特別是對(duì)于多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的患者，為了保證足夠的剩余肝體積，術(shù)中很難保證10mm的陰性切緣。一項(xiàng)557例肝轉(zhuǎn)移患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，5年總生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率在手術(shù)無(wú)瘤切緣1~4 mm、5~9 mm和≥ 10mm組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。較差的生存和更高的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率與腫瘤陽(yáng)性切緣有關(guān)，切緣達(dá)到1 mm即可獲得滿意的無(wú)瘤生存率[17]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，把腫瘤從緊貼的脈管（如肝中靜脈）上剔除，也很少局部復(fù)發(fā)；即使部分患者由于腫瘤與血管鄰近或多個(gè)腫瘤而無(wú)法獲得R0切除，這些患者仍可能獲得較好的長(zhǎng)期預(yù)后。一項(xiàng)研究比較了234例R0切除與202例R1切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，中位隨訪時(shí)間為40月。雖然R1切除組有較高的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率（28%比17%），但是手術(shù)切緣的復(fù)發(fā)率并不高；R0組和R1組的5年總生存率（61%比57%）和5年無(wú)瘤生存率（29%比20%）差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，R1切除并不是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。雖然有研究認(rèn)為，無(wú)法獲得無(wú)瘤切緣并不一定是嚴(yán)格的手術(shù)切除禁忌證，然而，R0切除必須始終是任何一個(gè)外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)切除的目標(biāo)。
一般認(rèn)為，伴有肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌已經(jīng)進(jìn)展為全身性疾病而無(wú)法通過(guò)手術(shù)得到治療。所以，肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被列為肝切除術(shù)最為經(jīng)典的手術(shù)禁忌證之一。然而，這一觀點(diǎn)也受到了后續(xù)研究的挑戰(zhàn)。研究表明，術(shù)前CT對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝蒂淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為56%，術(shù)中探查的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅43%[19,20,21]。即使存在肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也不代表一定有全身的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Jaeck等[22]對(duì)160例結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者行肝蒂淋巴結(jié)清掃術(shù)，發(fā)現(xiàn)其中有17例病理證實(shí)肝蒂淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盡管如此，仍有19%患者的生存時(shí)間超過(guò)3年；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅限于肝門(mén)的患者，3年生存率可達(dá)到38%。因此認(rèn)為，局限于肝門(mén)部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移不是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的禁忌證。
對(duì)肝轉(zhuǎn)移同時(shí)合并肺或卵巢等肝外轉(zhuǎn)移的患者，行肝內(nèi)和肝外病灶同期切除，部分患者仍可獲得較好的長(zhǎng)期生存。在一項(xiàng)1369例患者的研究中，9%的患者合并肝外轉(zhuǎn)移并同期行手術(shù)切除，盡管切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為95%，但是3年和5年的生存率分別達(dá)到47%和26%[23]。一項(xiàng)1629例患者的研究中，171例患者同時(shí)接受肝轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移瘤切除，16%患者在隨訪26月時(shí)仍能獲得無(wú)瘤生存[24]。因此，合并肝外轉(zhuǎn)移不應(yīng)視為肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的禁忌證。
1．同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：
對(duì)于同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療方案包括原發(fā)腫瘤優(yōu)先、同期切除或肝轉(zhuǎn)移瘤優(yōu)先。經(jīng)典的方案是原發(fā)腫瘤優(yōu)先的分期治療，即先切除原發(fā)腫瘤，再全身化療，然后切除肝轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)于原發(fā)腫瘤不嚴(yán)重，但肝轉(zhuǎn)移瘤較嚴(yán)重的患者，因影響患者生存的主要因素是轉(zhuǎn)移瘤并非原發(fā)腫瘤，若新輔助化療有效，可先行肝切除術(shù)處理轉(zhuǎn)移瘤，再行腸癌切除。對(duì)于直腸癌同期放化療后，可以先切除肝轉(zhuǎn)移瘤，直腸癌切除可以推遲甚至避免。部分腫瘤對(duì)新輔助化療反應(yīng)敏感，化療后肝轉(zhuǎn)移瘤明顯退縮，可導(dǎo)致術(shù)前和術(shù)中無(wú)法對(duì)腫瘤進(jìn)行定位而增加肝切除術(shù)的困難。及時(shí)評(píng)估化療后肝腫瘤的情況以準(zhǔn)確把握手術(shù)時(shí)機(jī)，通過(guò)選擇肝臟優(yōu)先方案，可以避免肝腫瘤定位困難的問(wèn)題。
如果患者伴有結(jié)直腸癌相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，例如嚴(yán)重的腸梗阻、出血或腸穿孔等，應(yīng)優(yōu)先切除原發(fā)腫瘤。需急診手術(shù)的患者由于缺少詳細(xì)全面的術(shù)前檢查資料，且感染發(fā)生機(jī)會(huì)較大，不建議同期切除肝轉(zhuǎn)移瘤，這類(lèi)患者也通常沒(méi)有機(jī)會(huì)接受新輔助化療。部分合并腸梗阻的患者可以通過(guò)內(nèi)置結(jié)腸支架而緩解腸梗阻，避免急診手術(shù)。對(duì)于沒(méi)有合并結(jié)直腸相關(guān)并發(fā)癥的患者，原發(fā)腫瘤優(yōu)先方案有利于減少腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的腸梗阻或出血等風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于計(jì)劃同期手術(shù)，一般建議行腸癌根治術(shù)；對(duì)于同時(shí)切除肝段不超過(guò)3個(gè)、年齡小于70歲并排除嚴(yán)重合并癥的結(jié)腸癌患者，可行同期肝切除手術(shù)[25]。目前，在行腸癌根治術(shù)同時(shí)可以切除多大范圍肝組織，還沒(méi)有共識(shí)。應(yīng)該綜合患者相關(guān)因素包括年齡、全身狀況、伴發(fā)病、原發(fā)灶手術(shù)的復(fù)雜性、醫(yī)療條件和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等，按個(gè)體化原則決定。
MD Anderson癌癥中心報(bào)道的156例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，有142例（83%）切除了全部腫瘤，同期聯(lián)合切除43例（同期聯(lián)合切除組），原發(fā)腫瘤優(yōu)先切除（經(jīng)典方法）72例（經(jīng)典方法組），肝轉(zhuǎn)移瘤優(yōu)先切除27例（肝轉(zhuǎn)移瘤優(yōu)先切除組），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為47%、51%和31%；術(shù)后病死率分別為5%、3%和0；5年總生存率分別為55%、48%和39%；差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。因?yàn)?種方案的生存獲益并沒(méi)有顯著差別，故目前對(duì)選擇何種方案并沒(méi)有統(tǒng)一建議[26]。
同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療方案還應(yīng)該同時(shí)考慮到分期手術(shù)較同期切除會(huì)增加患者手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，除考慮治療效果和腫瘤特點(diǎn)等因素外，還應(yīng)當(dāng)考慮患者對(duì)不同治療方案的心理接受程度以及經(jīng)濟(jì)情況，避免因無(wú)法接受二次手術(shù)或因經(jīng)濟(jì)壓力放棄治療而影響總體生存獲益。
2．異時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：
異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移瘤其治療有別于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤，治療方法包括手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移瘤，并根據(jù)腫瘤和既往化療情況，選擇圍手術(shù)期化療；對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤，可進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，并密切觀察，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估后，一旦認(rèn)為腫瘤可以切除應(yīng)盡快手術(shù)。
肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)前2到3個(gè)月新輔助化療，可以增加對(duì)腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)的了解，從而選擇出有可能通過(guò)手術(shù)切除取得較好療效的病例。對(duì)于化療后進(jìn)展快、惡性度高的腫瘤類(lèi)型，肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)療效不佳。原發(fā)腫瘤優(yōu)先方案中兩次手術(shù)的間隔時(shí)間一方面可能導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展，而無(wú)法進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除；但相反，也利于發(fā)現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移病灶，從而避免無(wú)意義的肝切除手術(shù)。
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)后，腫瘤有可能在肝臟和肝外復(fù)發(fā)，如果患者沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移并身體狀態(tài)良好可耐受手術(shù)，可行再次切除。對(duì)于復(fù)發(fā)間隔超過(guò)1年的患者，再次手術(shù)能帶來(lái)更理想的效果。第2次行肝切除術(shù)后5年的總生存率為29%~41%，圍手術(shù)期病死率小于5%[27,28,29]。
局部消融術(shù)在結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移治療中的地位仍有爭(zhēng)議。雖然射頻或微波消融術(shù)創(chuàng)傷較小，肝功能影響小，但研究表明，手術(shù)切除患者在局部復(fù)發(fā)率和5年生存率方面均優(yōu)于射頻消融治療者[8,30]。對(duì)由于伴發(fā)病或者腫瘤位置而不能手術(shù)、或術(shù)后剩余肝臟不足以維持正常生理功能的患者，可以采用消融治療。
肝切除術(shù)中聯(lián)合射頻或微波消融術(shù)適合腫瘤多發(fā)或位置較深的患者，因預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過(guò)小而無(wú)法手術(shù)切除時(shí)，可選擇先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)剩余直徑小于3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行消融治療，既可提高根治切除率，也可降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者，新輔助化療適應(yīng)證爭(zhēng)議較大，請(qǐng)參考相關(guān)文獻(xiàn)。
對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，新輔助化療有可能使部分初始診斷為不可切除的腫瘤退縮，從而轉(zhuǎn)換為可切除腫瘤，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)化療誘導(dǎo)的肝功能損傷，如奧沙利泊可引起肝竇阻塞（藍(lán)肝綜合征），依立替康可導(dǎo)致脂肪性肝炎（黃肝綜合征）[31]。另外，術(shù)前化療可能使腫瘤明顯退縮，導(dǎo)致術(shù)前和術(shù)中無(wú)法對(duì)腫瘤進(jìn)行定位而難以確定切除范圍，從而增加肝切除術(shù)的困難，所以外科醫(yī)生需要定期對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估，把握最佳的手術(shù)機(jī)會(huì)。只要轉(zhuǎn)移瘤退縮到滿足手術(shù)切除條件并保證患者身體恢復(fù)至能夠耐受手術(shù)時(shí)，應(yīng)該盡快進(jìn)行肝切除術(shù)?；煶^(guò)12周或肝切除與化療結(jié)束后間隔小于4周會(huì)增加患者的術(shù)后并發(fā)癥和再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)住院時(shí)間[32]。
參考文獻(xiàn)（略）
（收稿日期：2015-08-05）
（本文編輯：卜建紅）
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