來源：重癥醫(yī)學(xué)
盡管自2007年歐盟已對不符合健康標(biāo)準(zhǔn)的百草枯發(fā)出禁令，但其仍是世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的一種除草劑。PQ中毒是一種嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計(jì)在一些亞洲國家每年有2000例因誤服毒物中毒，相關(guān)的死亡率為60-70%。在發(fā)展中國家，PQ因其廣泛應(yīng)用、低中毒劑量和相對低的成本，PQ成為廣泛使用的一種自殺藥物。
在過去40年研究了幾種改變PQ毒力的方法，但迄今為止都沒有被證明是有效的。因此，PQ中毒的臨床結(jié)果通常由接觸毒物的程度來決定的。在韓國故意服用農(nóng)藥是一種常見的自殺方式。在過去30年其農(nóng)藥中毒研究所經(jīng)歷了10000多例急性PQ中毒事件。本文闡述了針對急性PQ中毒患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，并提出建議的診斷和治療方法。
PQ中毒的機(jī)理
幾條途徑被認(rèn)為是人體PQ中毒的關(guān)鍵誘發(fā)因素。
首先，肺臟是PQ中毒最易受累的器官。盡管PQ攝入后的最初幾個(gè)小時(shí)，PQ血漿水平在下降，但肺內(nèi)的PQ濃度在不斷增高。許多科學(xué)家將這一現(xiàn)象歸因于PQ對肺泡細(xì)胞具有高度的親和力。肺泡細(xì)胞受損是由于PQ引起的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）依賴的單電子陽離子自由基（PQ+）減少，與分子氧自發(fā)的反應(yīng)產(chǎn)生大量超氧自由基（O2-）和可逆的形式PQ++，而后者不斷減少。因此PQ中毒往往死于呼吸衰竭。
其次，活性氧（ROS）可介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起炎癥反應(yīng)。因此，最初病理表現(xiàn)以炎細(xì)胞浸潤為特征。許多醫(yī)生因此試圖應(yīng)用抗炎癥反應(yīng)藥物來治療急性PQ中毒患者。這一話題在接下來的段落進(jìn)一步闡述。第三，PQ可引起線粒體損傷。最后，PQ引起鐵蛋白釋放自由形式的鐵，加重活性氧的產(chǎn)生。
臨床表現(xiàn)
急性百草枯中毒（PQ）的臨床特點(diǎn)是死亡率高，病程進(jìn)展迅速，且肺和腎的損傷常見。急性中毒早期通常沒有明顯癥狀。大多數(shù)患者在最初幾天內(nèi)唯一的主訴是舌和口腔黏膜的疼痛及麻木。表1根據(jù)所報(bào)道的百草枯中毒的嚴(yán)重程度總結(jié)了其主要癥狀。中到重度中毒患者由于肺損傷的進(jìn)展（影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)變），在攝入百草枯后3-4天內(nèi)可出現(xiàn)呼吸困難，呼吸頻率增快（呼吸急促），嗜睡及昏迷。
伴有急性腎損傷（AKI）的臨床特征
繼發(fā)于百草枯中毒的急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率約為50%（(23-26)。超過50%的AKI患者可見非少尿性腎功能衰竭，尤其是早期輸注過大量液體的患者。攝入百草枯后約5天，平均血肌酐水平可達(dá)峰值，且通常在3周內(nèi)恢復(fù)正常。盡管目前還沒有百草枯中毒后永久性腎功能喪失的報(bào)道，但腎功能衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯升高。
診斷
體液（如血清，血漿，尿液）中百草枯的檢測是必要的，且（檢測出百草枯）足以確定診斷。血漿百草枯水平達(dá)峰較早，通常在攝入后1小時(shí)內(nèi)即可達(dá)到峰值，隨后由于迅速再分布到循環(huán)及腎、肺（約4-5小時(shí)），其水平可出現(xiàn)快速的大幅下降。在這個(gè)過程中，攝入后不同時(shí)間間隔的每一個(gè)輕微的變化都將使血漿濃度呈現(xiàn)出顯著的變化。
簡單的胸部X線片對評估百草枯導(dǎo)致的肺損傷的敏感性和特異性較低。我們推薦應(yīng)用肺的高分辨CT（HTCT）來評估百草枯攝入7天后的肺部影像學(xué)變化。我們發(fā)現(xiàn)HRCT是充分評估急性百草枯肺損傷程度的最佳方式。
肺部最初的病理表現(xiàn)是肺泡炎癥，也就是肺泡炎，在高分辨CT影像上呈現(xiàn)為磨玻璃樣變（GGO）。GGO好發(fā)于胸膜下。當(dāng)其面積達(dá)到肺總面積的50%時(shí)通常是致命的，然而在百草枯攝入7天后，所有存活的病人肺HRCT上GGO的面積小于20%。
當(dāng)病人遲疑的小口多次口服大量未經(jīng)稀釋的百草枯（>20%百草枯100ml），出現(xiàn)是食管破裂和縱隔氣腫的幾率很高，常常導(dǎo)致致命的后果。GGO病變在2-3周后進(jìn)展為纖維化，纖維化是一種進(jìn)展性的過程，這種過程通常在一個(gè)月內(nèi)停止。
PaCO2降低伴呼吸急促提示缺氧的進(jìn)展。隨著百草枯引起肺損傷不斷進(jìn)展，PaO2逐漸降低。眾所周知，若PaO2<60 mmHg，死亡率將顯著上升。肺損傷后期肺纖維化進(jìn)展，在百草枯導(dǎo)致肺損傷后行肺功能檢查提示限制性通氣障礙，但是殘余肺的彌散量仍保持完整。
治療
急性百草枯中毒的治療策略
任何一種新的治療方案的指南的制定都源自設(shè)計(jì)和控制良好的臨床實(shí)驗(yàn)。然而，鑒于百草枯中毒的高死亡率（80%-90%）和倫理問題，在百草枯中毒患者中進(jìn)行一個(gè)良好控制的臨床試驗(yàn)是相當(dāng)困難的。基于我們的臨床經(jīng)驗(yàn)和以前的報(bào)導(dǎo)，我們建議把以下內(nèi)容作為有效治療策略的基本內(nèi)容。
1)可治療的亞群是那些可以通過強(qiáng)化治療而中止肺損傷進(jìn)展的病人；
2)盡早開始治療是最重要的因素；
3)腎臟保護(hù)是早期治療的基石。
可治療的急性PQ中毒病例的識(shí)別
Proudfoot等曾報(bào)道在口服PQ后4、6、10、16和24小時(shí)，血漿PQ水平分別為2.0、0.6、0.3、0.16和0.1 μg/mL的病人最可能存活。但是，即使有這些預(yù)后性指標(biāo)，在臨床具體實(shí)踐中仍然很難確定病人是否能夠存活，因?yàn)橛行┎∪吮M管血漿中的PQ水平很低仍然未能存活。
在早期的報(bào)道中，當(dāng)把375 例病例的血漿百草枯濃度隨著服毒后時(shí)間間隔的變化做曲線時(shí)，存活的病例中最高的血漿PQ濃度分別為3.44μg/mL，2小時(shí), 而后逐步的降低到2.64μg/mL，3小時(shí), 1.75μg/mL，4 小時(shí), 1.31μg/mL，5 小時(shí), 1.2μg/mL，8 小時(shí), and 0.16μg/mL，24 小時(shí)。在未存活者中，最低的PQ濃度是0.92μg/mL，2 小時(shí), 而后降低到 0.54μg/mL，4 小時(shí), 0.12μg/mL，5小時(shí), 0.02μg/mL ，12小時(shí),和0.01μg/mL，24 小時(shí) 。據(jù)此我們可以得到分別為連接存活者中最高的PQ血漿濃度和未存活者中最低的PQ血漿濃度的兩條連線。病人血漿PQ/時(shí)間點(diǎn)如果落在了這兩條連線之間，則預(yù)示著（病人）需要強(qiáng)化治療。這些病人就是所謂的“可治療的病人”
體外清除
最好的PQ體外清除的方式是血液灌流（HP）。HP的血漿PQ水平降低率高于血液透析（HD）。HP清除血清PQ的效率取決于血液灌流器的功能，血流量和血漿(PQ)水平。依據(jù)Hong等人的報(bào)導(dǎo)，3小時(shí)末HP的PQ清除率為67%-83%。這在所有的受試者身上顯示了HP的高效率。鑒于幾乎不變的清除率和固定的血流量，決定HP的PQ清除效率的主要因素似乎是血漿PQ水平。在清除的PQ總量和血漿PQ水平之間存在的線性關(guān)系提示在血漿PQ水平達(dá)到高峰的同時(shí)開始HP治療，應(yīng)該是最有效的從體內(nèi)清除PQ的方式。
PQ中毒后AKI的高發(fā)生率挑戰(zhàn)腎臟對PQ的清除。在腎功能正常的狀態(tài)下，腎臟通HP相比，能夠清除更多的PQ，且腎臟清除PQ的效率非常高。但是，一旦腎功能下降，腎臟清除PQ的能力也隨之下降。因此，腎臟和HP清除血清中PQ的能力取決于很多因素。腎臟清除PQ的能力很強(qiáng)，但是很容易被腎損傷所影響。通常在中毒的早期即可觀察到腎功能的損傷，尤其是PQ水平較高時(shí)。因此，腎臟保護(hù)在PQ中毒的早期治療中至關(guān)重要。
百草枯在血液灌流中的清除能力受限于血流動(dòng)力參數(shù)的設(shè)定。成人使用頸靜脈置管時(shí)，可將參數(shù)設(shè)為200-300mL/min。要時(shí)刻牢記百草枯兩個(gè)主要問題：每公斤體重1.0-1.5L大的百草枯分布容積以及在中毒機(jī)制中活性氧極快的損傷進(jìn)程，因此，清除百草枯必須使用盡可能高的血液流速，早期血液灌流是挽救百草枯中毒患者必需的治療方法，尤其是對于那些早期出現(xiàn)腎功能衰竭或者高百草枯血漿濃度的患者。令人遺憾的是，血液灌流的清除能力相比腎臟本身的清除能力和百草枯大的分布容積更略一籌，所以血液灌流的臨床效果要低于理論預(yù)期。
抗氧化劑
迄今為止既沒有針對百草枯的真正的藥用拮抗劑，也沒有螯合劑。而百草枯通過氧化應(yīng)激機(jī)制引起中毒效應(yīng)，故其創(chuàng)新治療體現(xiàn)在抗氧化劑的應(yīng)用上。
Bus等觀察到谷胱甘肽的消耗增加了百草枯的毒性作用。Hagen等和Brown等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充谷胱甘肽可以保護(hù)Ⅱ型肺泡細(xì)胞以對抗百草枯中毒。而且，有證據(jù)表明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，谷胱甘肽過氧化物酶在保護(hù)敲除該酶轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)基因大鼠對抗百草枯中毒中扮演重要角色。此外，有證據(jù)表明，盡管谷胱甘肽過氧化物酶可提供一些對百草枯中毒的保護(hù)作用，但該酶敲除的轉(zhuǎn)基因大鼠仍能大大增加其毒力，因此谷胱甘肽過氧化物酶對保護(hù)百草枯中毒動(dòng)物起著關(guān)鍵性作用。
谷胱甘肽可等價(jià)減少過氧化氫轉(zhuǎn)化為水，同時(shí)被氧化為其二硫化物（氧化型谷胱甘肽）。絕大部分氧化型谷胱甘肽在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）輔因子的作用下通過谷胱甘肽還原酶減少還原為谷胱甘肽。
N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽的前體。Hoffer等使用N-乙酰-L-半胱氨酸培養(yǎng)肺泡Ⅱ型細(xì)胞，結(jié)果表明谷胱甘肽含量增加，并且能夠?qū)拱俨菘萁閷?dǎo)的細(xì)胞毒作用。
抗氧化劑的最佳劑量
急性PQ中毒后立即產(chǎn)生大量的活性氧，因此抗氧化劑應(yīng)該靜脈注射用藥。乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽是常用的抗氧化劑，即使是大劑量使用也是安全的。在體外，乙酰半胱氨酸抑制活性氧化存在劑量依賴性，10uM的乙酰半胱氨酸可以抑制大約有50%PQ產(chǎn)生的活性氧。由于缺乏藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，最佳劑量未知，但是根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)50-70mg/kg的乙酰半胱氨酸可以安全地靜脈注射。
據(jù)報(bào)道稱，抑制50%活性氧需要半胱氨酸濃度是10uM，蛋氨酸濃度是50uM?；诖x動(dòng)力學(xué)分析與假設(shè)半胱氨酸和蛋氨酸是谷胱甘肽的代謝產(chǎn)物，當(dāng)谷胱甘肽應(yīng)用50 mg/kg時(shí)，預(yù)期的半胱氨酸和蛋氨酸濃度估計(jì)分別為＞20uM,50uM。
急性百草枯中毒時(shí)抗氧化劑的局限
由過氧化物歧化酶，過氧化氫酶，和谷胱甘肽過氧化物酶提供的酶促抗氧化防御是主要的細(xì)胞機(jī)制，但是到目前為止沒有辦法提高這些酶的活性，PQ中毒導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生，不是在細(xì)胞外，而是在細(xì)胞內(nèi)，盡管我們可以在循環(huán)中觀察到自由基；羥基是最初形成在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，但從細(xì)胞內(nèi)通過細(xì)胞膜和擴(kuò)散到細(xì)胞外。因此，抗氧化劑可以通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)是理想的。不幸的是大部分的抗氧化劑如蛋白巰基，抗壞血酸，和維生素E等，對細(xì)胞膜的通透性較低。在肺部被供給大量電子和氧，這個(gè)過程（被稱之為氧化還原循環(huán)）是持續(xù)的。抗氧化劑發(fā)揮他們抗氧化作用，以1:1的化學(xué)劑量與自由基形成復(fù)合物。因此從理論上講，不應(yīng)該停止應(yīng)用最佳劑量的抗氧化劑，直到氧化還原中斷。無論如何，在患者床旁確定最佳劑量的抗氧化劑是不可能的，并且一直應(yīng)用高劑量的抗氧化劑多日而不停用是困難的。
表2. 細(xì)胞的抗氧化策略
細(xì)胞毒性藥物
應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療百草枯中毒的理論根據(jù)是，百草枯誘導(dǎo)的肺部炎癥細(xì)胞浸潤。在最初的3-4天，推薦短期應(yīng)用環(huán)磷酰胺。這是因?yàn)?，在最初的幾天中，中毒的基本病理變化即形成，延期使用這些藥物可能并發(fā)機(jī)會(huì)性感染。然而，直到現(xiàn)在，環(huán)磷酰胺在百草枯中毒的治療方面療效并不一致；一些報(bào)道顯示陽性的結(jié)果，而其他人的報(bào)道顯示出陰性的結(jié)果。我們相信，給予環(huán)磷酰胺在抑制百草枯中毒肺的炎性細(xì)胞浸潤方面，或多或少是有效的。然而，要達(dá)到這種效果，在百草枯中毒后至少2-3小時(shí)內(nèi)盡早給予環(huán)磷酰胺。這一點(diǎn)是重要的，因?yàn)橐坏┘?xì)胞浸潤形成，環(huán)磷酰胺就不能取得有效的結(jié)果。（來自我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)尚未公布）?，F(xiàn)實(shí)中，在攝入百草枯后，大多數(shù)患者要好幾小時(shí)才能到達(dá)醫(yī)院，導(dǎo)致環(huán)磷酰胺的臨床效果受到限制。
類固醇激素
強(qiáng)的松，一種合成的糖皮質(zhì)激素，作為一種免疫抑制劑是特別有效的藥物，被用于治療某些炎癥性疾病。它也成了治療急性百草枯中毒患者的一種藥物。除了其全面的抗炎作用之外，最近我們的體外實(shí)驗(yàn)表明，甲基強(qiáng)的松龍通過外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-糖蛋白的表達(dá)）的誘導(dǎo)，減弱百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。然而，與環(huán)磷酰胺相似，類固醇激素在百草枯中毒治療效果方面，目前尚未達(dá)成共識(shí)。
鐵螯合劑
鐵螯合劑治療是有用的，依靠鐵過度積聚，期望來降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，其機(jī)制源于 Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)。螯合劑最主要的用途是治療經(jīng)由輸血導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷。然而，再加上組織鐵定量的研究進(jìn)展，螯合劑的個(gè)體化用法，有著巨大的前景，且隨后降低致殘率和死亡率。在這種的背景下，合適的鐵螯合劑在急性百草枯中毒患者中將是一項(xiàng)有效的治療方法。然而，目前還沒有隨機(jī)對照研究，來證實(shí)鐵螯合劑治療對急性百草枯中毒的效果。
推薦方法及預(yù)后
如上所述，百草枯中毒的治療基于3個(gè)主要原則：有些患者是可以治愈的；早期開始治療是必要的；腎保護(hù)是早期治療的基石。
我們推薦以下的治療方法：體外清除（血液凈化），靜脈抗氧化劑（N-乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽），利尿劑，以及短期的細(xì)胞毒藥物治療（激素沖擊治療，環(huán)磷酰胺）。
我們通過應(yīng)用這種治療模式，發(fā)現(xiàn)如下臨床效果---生存率取決于攝取量：小于10毫升，生存率幾乎100%；10-20毫升，生存率80% - 90%；20-40毫升，生存率50% - 60%；40-50毫升，生存率小于10% ；大于60毫升，生存率小于1%。根據(jù)百草枯攝取量的不同，死亡的原因也存在差異?！扳馈苯M的患者（第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)死亡）攝取量大于100毫升，心臟驟停是最常見的死亡原因?！翱焖龠M(jìn)展”組的患者（7天內(nèi)死亡）攝入量為50-100毫升，最常見的死亡原因是呼吸衰竭，伴或不伴急性腎功能衰竭。最后，“緩慢進(jìn)展”組的患者（2-4周內(nèi)死亡）攝取量為15-40 ml，死亡原因均為呼吸衰竭。
百草枯攝入后的患者，如果他或她生存期超過3個(gè)月，生命體征穩(wěn)定，且肺功能穩(wěn)定，被定義為“存活者”。滿3個(gè)月的百草枯中毒患者，繼發(fā)與百草枯相關(guān)的問題，是極為罕見的。
